A dendrimerek elágazó szerkezetű molekulák, amelyek egy központi magból indulnak ki. A dendrimerek és a dendritikus polimerek kulcsfontosságú pozíciókat töltenek be az új technológiai alkalmazások között, az első dendrimer alapú gyógyszer várhatóan 2008-ban jelenik meg.Bethany Halford, Chemical & Engineering News – American Chemical Society, 2005, 83, 24 pp. 30-36 A dendrimerek kutatása lassan indult meg az 1970-es években, amikor Fritz Vögtle a Bonni Egyetemen és Donald A. Tomalia a Dow Chemicalnál megalkotta az első elágazó dendrimer molekulát.C.R. Yates and W. Hayes, Mini-Reviews in Organic Chemistry, 2005, 2, 1-22 A kutatás sebességére jellemző, hogy míg az 1990-es években csak tucatnyi publikáció jelent meg az irodalomban, 2004-ben már több mint 1000. Tudósok többféle dendrimeren kísérleteztek: grafitszerű-, kemilumineszcenciás tulajdonságokkal rendelkező-,Manabu Nakanozo, Li Ma, Kiyoshi Zaitsu, Tetrahedron Letters, 2002, 8185-8189 optikailag aktív,Hak Fun Chow, Chi Ching Mak, J. Chem. Soc., Perkins Trans. , 1997, 1, 91-95 fénygyűjtő-Myung-Seok Choi, Tomoko Yamazaki, Iwao Yamazaki, Takuzo Aida, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 150-158 (mesterséges fotoszintézis), heteroatomot tartalmazó (Si, P, B, Ge stb.),Jean Pierre Majoral, Anne-Marie Caminade, Chem. Rev., 1999, 99, 845-880 keresztkötött dendrimerek stb.; a belső üregeket biomolekulák és gyógyszerek szállítására használták.
A makromolekulák egy egyszerű magból épülnek fel, erre rakódik egy-egy újabb generáció. A molekulák növekedésével azonban egyre kevesebb hely jut az új generációknak, a reakcióidő megnő illetve bonyolultabb összetételű vegyszerekkel kell majd reagáltassuk az a dendrimert. Ez magával hordozza a dendrimerek magas árát: 300 mg VII. generációs poliamid vagy PAMAM 600 $-ba, 2 g 10. generációs PAMAM dendrimer pedig 3800 euróba kerül.Sigma-Aldrich Catalog, 536776 Aldrich, CAS Number 163442-73-7, 2007
A dendrimerek típusai (történelmi áttekintés)
A szintetikus- és szerkezetfelderítésben elért fejlődésnek köszönhetően lehetővé vált a dendrimer kémia gyors fejlődése is, így nagyszámú dendritikus szerkezet jött létre, jól meghatározott nanoméretben (akár 3-5 nm a magasabb generációk esetében) és jól meghatározható számú funkciós csoportokkal. Az első ismétlődő szintézis Vögtle nevéhez fűződik, aki 1978-ban írt munkájában „kaszkád szintézisnek” nevezi el a módszert. Az 1980-as évek elején Denkewalter szabadalmaztatta az L-lizin alapú dendrimerek szintézisét. A szabadalom leírja a magasabb generációk szerkezetét, ám nem részletezi az anyagok tulajdonságait. Az első alaposabban elemzett dendritikus szerkezetek, melyek széles körű érdeklődésre tettek szert Tomalia PAMAM (poli(amido)amidoamin) dendrimerei és Newkome „arborol” (A görög „arbor”=fa szó nyomán, a „vízesésmolekula” szóösszetételHGeorge R. Newcome, Enfei He, Charles Moorefield, Chem. Rev., 99, 1689-1746 is elfogadott) dendrimere. A PAMAM dendrimereket divergens módszerrel szintetizálják ammóniából vagy etilén-diaminból kiindulva. Felépítésüket a metil-akrilát kettős Michael addíciójával indítják a primer aminocsoportra, ezt követően a karbometoxi intermedier amidációja következik etildiaminban. Napjainkban már X. generációs dendrimereket is szintetizáltak 930 000 g/mólos molekulatömeggel (összehasonlításként megjegyezhetjük, hogy az egy szénatom atomtömege 12 g/mól, az emberi hemoglobin molekulatömege körülbelül 65 000 g/mól). A 10. generációs dendrimer előállításához 22 különböző reakcióra van szükség, melyek több hónapnyi szintetikus munkával járnak. 1993-ban Meijer a hollandiai DSM-ben Vögtle eredeti munkája nyomán divergens módszerrel (a magtól a perifériák felé haladva) szintetizálta a poli(propiléne imint). Napjainkra a PPI dendrimerek kereskedelmi forgalomban vannak. PPI (poli(propilén imin)) dendrimereket divergens módszerrel szintetizálják 1,4-diaminobutánból kiindulva. Ismétlődő reakcióban növesztik őket, mely az akrilnitril kettős Michael addíciójával indít a primer aminocsoportokra, majd egy hidrogénezéssel folytatódik Raney kobalt jelenlétében. Jelenleg az V.-ik generációig jutottak el. A DSM egyedi nevezéktannal nevezi el az általa előállított dendrimereket: a mag a diaminobután, dendr jelöli a belső dendritikus cellát, és az n a kapcsolódó csoportok száma. A PEI dendrimerek a PPI dendrimerek egyik alosztálya mely, poli(etilén imin) ágakra épül. A mag szerkezete diamino-etán és diamino-propán. A MAP-dendrimerek, melyek a sokszoros antigén peptid (Multiple Antigen Peptide) nevét jelöli, dendronszerű molekuláris szerkezet, mely polilizin vázra épül. A lizin az alkilamino oldaláncaival jó monomerként szolgál a találkozási pontok kialakításakor. Az első MAP dendrimert J. P. Tam szintetizálta 1988-ban, melynek felhasználása főképpen biológiai jellegű (oltások és diagnosztikai kutatások). A MAP eredetileg mag nélküli fa alakú dendron volt. Mégis, számtalan ezzel a módszerrel szintetizált dendrimer készült részmolekulák oldatban történő kapcsolódásával, dendrimerek felhasználásával vagy fordítva szilárd-fázis szintézissel. 1990-ben Fréchet bevezeti a konvergens szintézisi eljárást.Craig J. Hawker, J. M. J. Fréchet, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7638-7647Scott M. Grayson, Jeam M. J. Fréchet, Chem. Rev, 2001, 101, 3819-3867 A konvergens módszer esetében a folyamat a perifériáktól indul a mag felé. Fréchet polimerjei könnyen szintetizálhatóak, így gyakran vizsgáljak a kutatók. Az 1990-es évek elején Jeffrey Moore fenilacetilén dendrimereket hozott létre konvergens úton. Az elmúlt öt év során újabb szintézis módszerek is felbukkantak, ezek azonban még kutatási fázisban vannak, és jelenleg nem rendelkeznek ipari alkalmazással.
A dendrimer kémia fontosabb kifejezései és nevezéktana
A dendrimer kémia más, specializálódott kutatási területhez hasonlóan önálló kifejezésekkel és rövidítésekkel rendelkezik. Továbbá egy sokkal rövidebb nomenklatúrát alkalmaznak a dendrimerek felszínén végbemenő változásokra. Ebben a fejezetben néhány fontosabb kifejezést és rövidítést fogok kifejteni. A dendron kifejezéssel jelöljük a dendritikus cikkelyt melynek nincs magja, a dendrimert két vagy több dendron egyesítésével alakíthatjuk ki. A dendronok nagyon hasznos eszközei a konvergens szintézisnek. A generáció jellemző minden dendrimeres és hiperelágazó szerkezetre. Generációval jelöljük az azonos rétegeket az elágazási pontok között. Az elágazási pontok száma a magtól a felszín fele haladva adja a generációk számát. A dendrimer szintézis intermedier szerkezeteit fél-generációknak nevezzük, jól ismert példa erre a karboxil savas végződésű PAMAM dendrimer mely néha az amino végződésű dendrimerek tulajdonságait veszi fel. A dendrimer héj egy összefüggő szerkezetű térbeli rész a gyújtópontok között. A „külső héj” a legkülső gyújtópont és a felszín közti tér. A „belső héjak” alatt a dendrimer belsejében található hasonló területek értendők. A felszíni csoportok alatt azokat a funkciós csoportokat értjük melyek a dendrimer külső részén találhatóak. A szó maga, felszíni csoport, elég pontatlan, mivel a dendrimer ágai néha a dendrimer belseje fele ágaznak el. Az aminó felszíni csoportokkal rendelkező dendrimereket „amin-végződésű dendrimereknek” hívjuk”. „Fekete gömb” (black ball) nomenklatúra: Mivel a nagy molekuláris szerkezet megnehezíti a szerkezet ábrázolását – például mikor a reakció a külső héjon vagy a felszínen megy végbe – a belső, változatlan részt egy fekete gömbbel jelölik. Ilyenformán a reakciók ábrázolása sokkal egyszerűbbé válik.K. Boas, U. Cristensen, P.M.H. Heegaard, Dendrimers: Design, Synthesis and Chemical Properties, RSC 2005, Chapter 1, 2-7
A dendrimerek szintézise
A dendrimereket általában divergens vagy konvergens módszerrel állítjuk elő. A divergens módszer a magtól indítja a szintézist a perifériák felé. A központi molekula dendrimer-mag) reakcióba lép olyan monomer molekulákkal melyek egy reaktív és két védett csoportot tartalmaznak, így jön létre az első generációs dendrimer, majd az így kialakult periférián levő funkciós csoportok reakcióba lép újra a monomerekkel, a reakció lépést a kívánt generáció eléréséig ismétlik. A divergens módszer a dendrimerek nagy mennyiségű előállítására használható. Problémák léphetnek fel, azonban a csoportok mellékreakciói miatt melyek szerkezeti gondokhoz vezetnek majd. A mellékreakciók megelőzése érdekében nagy mennyiségű reagens túladagolás szükséges. Ez azonban bonyodalmat okoz a végső termék tisztításánál. A konvergens módszert a divergens módszer gyengeségeinek leküzdése érdekében fejlesztették ki. A konvergens módszer visszafele építi a molekulát, a külső csoportoktól halad a mag fele. Amikor az elágazó karok (dendronok) elég hosszúak egy multifunkciós maghoz kapcsolják. A konvergens módszernek számtalan előnye van:
- Viszonylag könnyű tisztítani a végső terméket, mely minimális szerkezeti hibákkal állítható elő. - A kívánt csoportok precízebb elhelyezésével lehetővé válik a finom mérnöki munka molekulán
A konvergens megközelítés azonban nem teszi lehetővé a magasabb generációk előállítását, mert sztérikus problémák léphetnek fel a dendronok és a mag reakciója során.
Molekuláris szerkezet
Az alacsonyabb generációs dendrimereket (0, 1 és 2) az aszimmetrikus szerkezet jellemzi illetve sokkal több nyitott szerkezet mint a magasabb generációk esetében. A molekula növekedésével a dendrimerek globuláris szerkezetet vesznek fel. A dendronok összesűrűsödnek a perifériák fele való eltolódáskor. A kritikus elágazási állapot elérésekor a dendrimer növekedése helyszűke miatt megáll. Ez a „starburst (csillagszóró) effektus”. A PAMAM dendrimerek szintézisekor a hatás a 10. generáció után érződik. A reakció hatásfoka zuhanni kezd, a funkciós csoportok pedig nem kapcsolódnak a dendrimerhez. A 10. generációs PAMAM 6141 monomert tartalmaz, átmérője 124 A. A legmagasabb generációs dendrimerekre a funkciós csoportok magas száma és a belső üregek jelenléte jellemző.Munenori Numata, Atsushi Ikeda, Chie Fukuhara, Seiji Shinkai, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 6945-6948
A dendrimerek fontosabb tulajdonságai
A lineáris molekulákkal ellentétben a dendrimerek monodiszperz makromolekulák. A klasszikus polimerizációs módszerek véletlenszerű termékeket eredményeznek, ezekkel ellentétben a dendrimerek specifikus szintézis módszerei lehetővé teszik a dendrimerek mérete és molekulatömege feletti ellenőrzést. A molekuláris szerkezetüknek hála sokkal jobb fizikai és kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a lineáris polimerek. Oldatban az egyenes láncok felcsavarodnak, a dendrimereknél, éppen ellenkezőleg, szorosan csomagolt labda jön létre. A dendrimer oldatok viszkozitása jóval alacsonyabb lesz, mint a lineáris polimereké. A viszkozitás a negyedik generációnál éri el a maximumát, majd lassan csökkenni kezd, ez a viselkedés nem jellemző a lineáris polimerekre. A molekula szélén található funkciós csoportoknak köszönhető a nagyfokú oldódás- és reakciókészség. A dendrimer oldhatósága nagyban függ ezektől a csoportoktól. A hidrofil csoportokkal rendelkező dendrimerek oldhatóak poláros oldószerekben, a hidrofób csoportokat tartalmazók apoláris oldószerben oldódnak jól. Az alacsony generációs dendrimerek, melyek elég nagyok, hogy szferikusak legyenek, de nem hoznak létre sűrűn pakolt rendszert, hatalmas felülettel rendelkeznek a térfogatukhoz képest (akár 1000 m2/g). A dendrimerek néhány nagyon fontos egyedi tulajdonsággal is rendelkeznek a globuláris alaknak és a belső üregeknek köszönhetően. A legfontosabb, hogy más makromolekulákat zárhatunk ezekbe a cellákba. Meijer és munkatársai bengáli vörös és 4-nitrobenzol savat helyeztek egy poli(propilén-imin)-ben létrehozott „dendritikus doboz” belsejébe.H. Namazi, M. Adeli, Biomaterials, 2005, 26, 1175–1183
Biológiai szempontból fontos tulajdonsága a dendrimereknek, hogy megfelelően megválasztott monomer esetén természetes makromolekulákhoz (pl. inzulin, hemoglobin) méretben és formában is nagymértékben hasonló molekulák állíthatók elő.
A dendrimerek felhasználása