A Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert-reakció a szerves kémiában a prolin nevű aminosavval katalizált aszimmetrikus aldol reakció, amely különösen jelentős az enantioszelektív szintézisek területén és az organokatalízis egyik legkorábbi példája.
Az 1970-es évek elején felfedezett Hajos–Parrish katalitikus eljárásban prokirális szénatomot tartalmazó triketon (1) 0,3 mmol prolin katalizátor jelenlétében, N,N-dimetilformamid (DMF) oldószerben, egy biológiai körülményeket modellező aszimmetrikus gyűrűzárás során optikailag aktív (a síkban poláros fény polarizációs síkját elforgató) (+)-(3aS,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahidro-3a-hidroxi-7a-metil-1,5(6H)-indándionná alakul át, 100%-os kitermeléssel és 93,4%-os enantiomerfelesleggel.
Ennek az optikailag aktív biciklusos hidroxiketonnak a sztereokémiáját röntgendiffrakciós vizsgálatok erősítik meg, amely szerint ez a szerkezet megfelel a digitoxigenin CD-gyűrű kristályszerkezetének. A (+)-2 ketol savas dehidratálása optikailag aktív éndionhoz, (+)-(7a,S)-7,7a-dihidro-7a-metil-1,5(6H)-indándionhoz (+)-3 vezet.
Fájl:Prolinnal Katalizált Aszimmetriás Gyűrűzárás.jpg
Hajos és Parrish nemcsak a 6,5-gyűrűs biciklusos ketolt (+)-2, hanem annak anguláris etil homológját (+)-4 is előállították. A vegyület sztereokémiája röntgendiffrakciós vizsgálatok szerint cisz konfigurációt mutat, de ez eltér a digitoxigenin CD-gyűrű kristályszerkezetétől. Ennek oka valószínűleg az etilcsoport és a C-4 és C-6 axiális hidrogének közötti 1,3-diaxiális kölcsönhatás, amely a 7a-etilcsoportot a hattagú gyűrű ekvatoriális, a 3a-hidroxilcsoportot pedig axiális helyzetbe irányítja.. Hajos, Z, G.; Parrish, D. R. Asymmetric Synthesis of Optically Active Polycyclic Organic Compunds. German Patent DE 2102623, July 29, 1971.Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry Zoltan G. Hajos, David R. Parrish J. Org. Chem.; 1974; 39(12); 1615-1621.
Hajos és Parrish a (+)-2 homológját, a 6,6-gyűrűs biciklusos ketolt (-)-5 is előállították. Ebben a prolinnal katalizált szintézisben az oldószer kulcsszerepet játszik: N,N-dimetilformamidban (DMF) a 6,6-gyűrűs biciklusos ketol, dimetil-szulfoxidban (DMSO) pedig az optikailag aktív Wieland–Miescher-keton keletkezik, amely a (+)-3 éndion 6,6-gyűrűs homológja.„Wieland–Miescher-keton” szócikk
Fájl:Hajos-Parrish-Biciklusos-Ketolok.jpg
Az optikailag aktív Wieland–Miescher-keton előállítható a 6,6-gyűrűs biciklusos ketol (-)-5 dehidratálásával is. Az eljárások részletes leírásai, a reakciók ábrái és mechanizmusai az eredeti német szabadalomban és a tudományos közleményekben is megtalálhatók.
Eder, Sauer és Wiechert nem biológiai körülmények között, 47 mol% prolinnal és 1M perklórsav jelenlétében, acetonitril oldószerben, forralva közvetlenül a fent leírt éndiont, (+)-3-at állítottak elő. A Hajos–Parrish biciklusos ketolokat ebben a rendszerben nem tudták elkülöníteni.New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures Angewandte Chemie International Edition in English Volume 10, Issue 7, Date: July 1971, Pages: 496-497 Ulrich Eder, Gerhard Sauer, Rudolf Wiechert Harminchét évvel később a Schering berlini kutatóintézetében egy új kutatócsoport ismételte meg ezt a munkát, és sikerült nekik is az optikailag aktív 6,5-biciklusos ketolt előállítani a Hajos–Parrish katalitikus eljárással.J.Org.Chem., 2008, 73, 5151-5154 A vegyület előállítását csak a Hajos–Parrish közleményekben lehetett megtalálni.
Hajos 1970 novemberében történt távozása után ezen a területen hosszabb ideig nem születtek új eredmények. 2000-ben Benjamin List és munkatársai kimutatták, hogy intermolekuláris aldol addíciók is elvégezhetők aldehidek és ketonok között prolinnal katalizáltan, de ehhez jelentősen több prolin szükséges.a b Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions Benjamin List*, Richard A. Lerner, and Carlos F. Barbas III J. Am. Chem. Soc. 2000; 122, 2395-2396 doi:10.1021/ja994280y 600px|Aldol Barbas 2000
A reakcióhoz nagy mennyiségű acetont (a keton reagens) kell használni, hogy a keton prolinnal történő oxazolidinonhoz vezető mellékreakcióját, valamint az aldehid prolinnal történő azometin-ilidhez vezető reakcióját visszaszorítsák. List és munkatársai kiterjesztették a reakciót 1,2-diolok aszimmetrikus előállítására is.Catalytic Asymmetric Synthesis of anti-1,2-Diols Wolfgang Notz and Benjamin List J. Am. Chem. Soc. 2000; 122(30) pp 7386 - 7387; (Communication) DOI: 10.1021/ja001460v
500px|Synthesis of diols Notz 2000
Egy átfogó kutatási programban különféle katalizátorokat vizsgáltak, és azt találták, hogy a prolin és az 5,5-dimetil-tiazolidinium-4-karboxilát tiazóliumsó különösen hatékony az aminok széles körében.Amino Acid Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions: A Bioorganic Approach to Catalytic Asymmetric Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions Sakthivel, K.; Notz, W.; Bui, T.; Barbas, C. F., III J. Am. Chem. Soc. (Article); 2001; 123(22); 5260-5267. doi:10.1021/ja010037z
A Wieland–Miescher-keton aszimmetrikus szintézise egy másik intramolekuláris prolinnal katalizált reakció, amelyet Barbas és munkatársai 2000-ben újra elemeztek.A proline-catalyzed asymmetric Robinson annulation reaction Tetrahedron Letters, Volume 41, Issue 36, September 2000, Pages 6951-6954 Tommy Bui and Carlos F. Barbas doi:10.1016/S0040-4039(00)01180-1
2002-ben David MacMillan és munkatársai sikeresen kiterjesztették a prolinnal katalizált reakciót aldehidek egymás közötti aszimmetrikus aldol addíciójára is.The First Direct and Enantioselective Cross-Aldol Reaction of Aldehydes Alan B. Northrup and David W. C. MacMillan J. Am. Chem. SOC. 2002; 124, 6798-6799 doi:10.1021/ja0262378 600px|Aldol Macmillan 2002
Ez azért jelentős, mert az aldehidek jellemzően önmagukkal kondenzálnak, így a kereszt-aldol reakciók aszimmetrikus megvalósítása jelentős szintetikus előrelépés.
Reakciómechanizmus
A triketonnak prolinnal katalizált aszimmetrikus gyűrűzárására több reakciómechanizmust is javasoltak az évek során. Hajos (1974) egy enamin és egy hemiaminal (karbinolamin) mechanizmust is felvetett. Az enamin köztitermék szerepét 18O-dúsított vízzel végzett kísérletek alapján elvetette, mivel csak 7,2% 18O-dúsulást talált, míg a (+)-2 ketol reakciótermék egy ellenőrző kísérletben 34,1% 18O-dúsulást mutatott. Az oxigénizotóp beépülését 18O-jelzett CO2 tömegspektrometriás méréssel határozták meg.
A Hajos által javasolt hemiaminal (karbinolamin) egy iminium hidroxid tautomerré alakulhat. Az oldalláncban levő metil-keton az iminium hidroxid hatására enolizál, majd gyűrűzárással az optikailag aktív biciklusos ketol reakciótermék (+)-2 keletkezik katalitikus mennyiségű (S)-(-)-prolin jelenlétében.
Hajos későbbi vizsgálatai alapján a Swaminathan és munkatársai által javasolt molekuláris sablon mechanizmus („template mechanism”) energetikailag kedvezőbb, mint akár az enamin, akár a karbinolamin mechanizmus. A mechanizmus szerint a triketonnak prolinnal katalizált aszimmetrikus gyűrűzárásában, az oldószerben oldhatatlan prolin molekuláris sablonként, hidrogénkötéses komplexben fejti ki katalitikus és sztereodinamikus hatását.Proline-catalysed asymmetric ketol cyclizations: The template mechanism revisited R.Malathi, D. Rajagopal, Zoltan G. Hajos and S. Swaminathan, J.Chem. Sci., Vol. 116, No.3, May 2004, 159-162 Ez a mechanizmus mind az intramolekuláris, mind az intermolekuláris aldolreakciókat értelmezi, és magyarázza a víz kedvező hatását a vízre érzékeny enamin köztitermékekre.
Az Agami-mechanizmus (1984) reakciókinetikai kísérletek alapján olyan enamin köztitermék létrejöttét feltételezi, amelyben két prolin molekula vesz részt az átmeneti szerkezetben.a b Stereochemistry-59 : New insights into the mechanism of the proline-catalyzed asymmetric robinson cyclization; structure of two intermediates. asymmetric dehydration Tetrahedron, Volume 40, Issue 6, 1984, Pages 1031-1038 Claude Agami, Franck Meynier, Catherine Puchot, Jean Guilhem and Claudine Pascard doi:doi:10.1016/S0040-4020(01)91242-6 Houk mechanizmusa szerint (2001) azonban egyetlen prolin molekula is elegendő egy ciklikus átmeneti állapot kialakításához, amelyben a prolin karboxilcsoportja hidrogénkötést létesít.The Origin of Stereoselectivity in Proline-Catalyzed Intramolecular Aldol Reactions Bahmanyar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. (Communication); 2001; 123(51); 12911-12912. doi:10.1021/ja011714sTransition States of Amine-Catalyzed Aldol Reactions Involving Enamine Intermediates: Theoretical Studies of Mechanism, Reactivity, and Stereoselectivity Bahmanyar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2001; 123(45); 11273-11283 doi:10.1021/ja011403h 500px|Aldol-triketon mechanizmusok
List és munkatársai 2000-ben az intermolekuláris reakciókra is enamin köztiterméket javasoltak, a sztereoszelektivitást a Zimmerman–Traxler-modell alapján a Re oldalú (Re face) közelítéssel magyarázva. A prolin ketonnal képzett enaminja és az aldehid között a Re faciális közelítés előnyösebb, mivel a térigényes R csoport és a prolin egy szék konformációjú, hattagú gyűrűs komplex ellentétes oldalán helyezkedik el, amelyet hidrogénkötések stabilizálnak.
Az Si oldalú közelítésnél ezek a csoportok azonos oldalra kerülnek, ami térbeli akadályt jelent, így ez a közelítés energetikailag kevésbé kedvező.a b Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions Benjamin List*, Richard A. Lerner, and Carlos F. Barbas III J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396 doi:10.1021/ja994280y
600px|Aldol Mechanism List 2000
Houk és List szerint az eredeti Hajos–Parrish triketon reakciót is az enamin mechanizmus vezérli, de az Agami által feltételezett két prolin molekulás átmenetet reakciókinetikai megfontolások alapján kizárták.Kinetic and Stereochemical Evidence for the Involvement of Only One Proline Molecule in the Transition States of Proline-Catalyzed Intra- and Intermolecular Aldol Reactions Linh Hoang, S. Bahmanyar, K. N. Houk, and Benjamin List J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 16-17 doi:10.1021/ja028634o A List által H218O vízben végzett kísérlet is ezt az enamin mechanizmust igazolja, amelyben az oxigénizotóp a termékbe beépül.Asymmetric Catalysis Special Feature Part II: New mechanistic studies on the proline-catalyzed aldol reaction Benjamin List, Linh Hoang, and Harry J. Martin PNAS 2004 101: 5839-5842; doi:10.1073/pnas.0307979101 List kizárta a Hajos-féle aminal (karbinolamin) mechanizmust, és leírta a prolin acetonnal történő reakcióját is, amely oxazolidinonhoz vezet: 500px|Oxazolidinone formation by reaction Of ketone with proline
Mivel ennek a reakciónak az egyensúlyi állandója csak 0,12, List szerint az oxazolidinon csak „parazita” szerepet tölt be. Blackmond 2004-ben oxazolidinon köztitermékeket azonosított propanal és nitrozo-benzol prolinnal katalizált alfa-aminooxilációjában (NMR-rel):Probing the Active Catalyst in Product-Accelerated Proline-Mediated Reactions Iwamura, H.; Wells, D. H., Jr.; Mathew, S. P.; Klussmann, M.; Armstrong, A.; Blackmond, D. G. J. Am. Chem. Soc. (Communication); 2004; 126(50); 16312-16313. doi:10.1021/ja0444177 proline-catalysed α-aminooxylation
Chiong Teck Wong a szingapúri High Performance Computing Intézetben ugyanezt az oxiaminációs reakciót tanulmányozta nitrozo-benzol és n-butanal modellen, optikailag aktív prolinol-szilil-éter katalizátorral.A theoretical investigation on the mechanism of the alpha,alpha-diphenylprolinol trimethylsilyl ether-catalyzed oxyamination reaction, Chiong Teck Wong, Tetrahedron Letters 50 (2009) 811-813. Wong eredményei azt mutatták, hogy a katalizátor egy enolt hoz létre, és enol-katalizátor komplexet formál, amely a főtermékhez vezet. Az (S)-N-nitrozo aldol termék nagy enantioszelektivitással keletkezik, amit a Pauling-féle elektronegativitási táblázat is alátámaszt. Az így keletkező aldolokat nátriumborohidrides redukcióval alkoholokká alakították, ahol a PN/PO arány ≥ 99:1. alfa,alfa-diphenylprolinol trimethylsilyl éterrel katalizált oxyaminációs reakció