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La patobiologia dell'aterosclerosi ha come oggetto di interesse i fenomeni cellulari e biochimici che costituiscono la base biologica dell'aterosclerosi. La patobiologia rientra così nell'ambito della patogenesi, rispetto alla quale ha un campo di studio più circoscritto.
L'aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica della tonaca intima delle arterie; l'infiammazione rappresenta la risposta reattiva all'azione patogena protratta delle lipoproteine plasmatiche, con il concorso degli altri fattori di rischio cardiovascolare (CV). Alla patobiologia dell'aterosclerosi prendono parte le cellule della parete arteriosa (endotelio, cellule muscolari lisce, cellule dendritiche, mastociti), alcune cellule ematiche (monociti/macrofagi, linfociti, piastrine), proteine plasmatiche (lipoproteine, fattori della coagulazione), proteine tissutali (proteine della matrice extracellulare dell'intima, enzimi), fattori di crescita e mediatori dell'infiammazione (citochine, chemochine, radicali liberi).
Spazio subendoteliale Lo scenario in cui si svolgono gli eventi iniziali dell'aterogenesi è costituito dallo spazio subendoteliale, la sottile regione dell'intima compresa tra la membrana basale dell'endotelio e la lamina elastica interna.
La tonaca intima, lo strato più interno della parete dei vasi sanguigni, è composta dall'endotelio, con la sua membrana basale, e dall'esile strato sottoendoteliale; la membrana elastica interna è una lamina fenestrata che separa l'intima dalla tonaca media. La lamina elastica interna costituisce una barriera passiva (meccanica) tra intima e media, ma esercita anche un effetto inibitorio sulla migrazione e sulla proliferazione delle cellule muscolari lisce della tonaca media. Il concetto di barriera attiva (biologica) vale a maggior ragione per l'endotelio che tappezza la superficie vasale, le cui cellule svolgono un gran numero di funzioni (vedi voce Endotelio).
Nello spazio subendoteliale sono presenti un certo numero di cellule muscolari lisce, mentre sono assenti fibroblasti, capillari e linfatici. A causa dell'assenza dei capillari, l'apporto di ossigeno all'intima (e alla parte più interna della media) può avvenire esclusivamente per diffusione dal lume; ciò implica che negli ispessimenti intimali si può determinare uno stato di relativa ipossia cellulare e una prevalenza del metabolismo anaerobio (glicolisi) nelle cellule intimali, cosicché il pH in queste aree tende ad abbassarsi.
Lo spazio subendoteliale è occupato dalla matrice (sostanza) extracellulare (ECM: extra-cellular matrix), un gel composto da fibre collagene ed elastiche, da glicosaminoglicani o GAGs (polisaccaridi solfatati o, nel solo caso dell'acido ialuronico, non solfatati), da proteoglicani (proteine + GAGs) e da glicoproteine (proteine + brevi oligosaccaridi), quali fibronectina, laminina, tenascina, vitronectina, fibulina e bone-related matrix molecules; i GAGs in passato erano chiamati mucopolisaccaridi.
Al microscopio elettronico la ECM appare costituita da un fitto reticolo formato dalle fibre collagene ed elastiche e dai microfilamenti delle glicoproteine. Nella ECM della parete arteriosa sono contenute anche sostanze provenienti dal sangue (piccole proteine, metaboliti, ormoni, enzimi plasmatici) ed enzimi elaborati dalle cellule dell'intima e della media (lipoproteinlipasi, sfingomielinasi, fosfolipasi A2 secretorie e proteasi).
Proteoglicani arteriosi I proteoglicani sono formati da uno scheletro proteico al quale sono legate le catene polisaccaridiche dei GAG solfatati (condroitinsolfato, dermatansolfato ed eparansolfato). I proteoglicani contenuti nella parete arteriosa sono sintetizzati da endotelio, cellule muscolari lisce e macrofagi e possono essere distinti, a seconda della loro localizzazione, in: interstiziali (versicano, decorina e biglicano, contenenti rispettivamente condroitinsolfato, condroitinsolfato e dermatansolfato, dermatansolfato); pericellulari (perlecano, contenente eparansolfato); cellulari (sindecano e glipicano, contenenti eparansolfato); questi ultimi sono inseriti nella membrana plasmatica. L'esame immunoistochimico dimostra che l'intima umana normale è particolarmente ricca in versicano, che è sintetizzato principalmente da cellule muscolari lisce intimali.
Sebbene i proteoglicani rappresentino soltanto il 1-5 % del peso secco delle arterie, essi svolgono tuttavia funzioni essenziali di natura sia strutturale che biologica:
1) Nel caso delle funzioni strutturali, i proteoglicani si legano elettrostaticamente con gli altri componenti della ECM e ne organizzano e stabilizzano la struttura, poiché connettono tra loro acido ialuronico, proteine fibrose e glicoproteine filamentose. La grande molecola del versicano lega l'acido ialuronico e forma l'impalcatura di base della matrice ECM; le piccole molecole di decorina e biglicano modulano lo spessore delle fibre collagene; il perlecano pericellulare partecipa alla composizione della membrana basale. Grazie alle numerose cariche negative, i proteoglicani trattengono acqua e ioni così da generare, insieme all'acido ialuronico, un gel che riempie l'intero spazio subendoteliale, nel quale sono immerse le glicoproteine e le fibre collagene ed elastiche. Questo gel resiste alle forze compressive della pressione arteriosa e funziona da filtro per le molecole che diffondono dal sangue: con le macromolecole dell'ECM vengono infatti in contatto le lipoproteine plasmatiche che dal sangue penetrano nell'intima.
2) Le funzioni biologiche dei proteoglicani dipendono dal fatto che essi modulano alcuni processi cellulari (adesione, migrazione e proliferazione), sia interagendo direttamente con recettori cellulari (funzione di segnale), sia legando citochine e fattori di crescita (funzione di serbatoio): il versicano trattiene queste sostanze nella ECM, mentre il perlecano e i proteoglicani di membrana le concentrano nelle immediate vicinanze delle cellule. In seguito alla degradazione della matrice da parte delle metalloproteasi (MMP: matrix metalloproteinases), i proteoglicani (soprattutto biglicano e decorina) rilasciano le sostanze a sé legate e liberano propri frammenti peptidici capaci di avviare una reazione infiammatoria. Tali frammenti funzionano infatti come segnali di pericolo (DAMP: damage-associated molecular patterns) e attivano i recettori PRR (pathogen recognition receptors) esposti sulle cellule dell'immunità innata.
Nelle lesioni aterosclerotiche umane la quantità dei proteoglicani interstiziali aumenta (soprattutto versicano), mentre il contenuto in eparansolfato-proteoglicani diminuisce; inoltre le catene laterali dei condroitinsolfato-proteoglicani hanno una lunghezza maggiore della norma.
Eventi iniziali dell'aterogenesi L'aterosclerosi è causata dall'intervento combinato dei fattori di rischio CV con i fattori locali (vedi Aterosclerosi - Eziologia): le lesioni si sviluppano per effetto dell'azione dei primi sui tratti arteriosi predisposti (atherosclerosis-prone) a causa dello stress meccanico generato dalle condizioni emodinamiche locali. Le aree atherosclerosis-prone costituiscono quindi il terreno sensibile, dal punto di vista funzionale e strutturale, su cui agiscono i fattori di rischio CV. La predisposizione funzionale è rappresentata dall'assunzione del fenotipo attivato (proinfiammatorio) da parte delle cellule endoteliali, mentre la predisposizione strutturale è costituita dagli ispessimenti adattativi dell'intima.
Gli studi sperimentali hanno ampiamente documentato l'importanza dell'interazione tra fattori sistemici e fattori locali. Nei topi geneticamente predisposti all'aterosclerosi (topi ApoE-/- o LDL-R -/-) sottoposti a dieta aterogena, le lesioni aterosclerotiche si sviluppano dopo 2-3 mesi dall'inizio del regime alimentare. Quando però in questi topi si effettua una preliminare legatura parziale dell'arteria carotide comune, così da produrre un flusso localmente disturbato, le lesioni aterosclerotiche carotidee compaiono dopo sole due settimane dall'inizio della dieta.
Stress emodinamici
Flusso arterioso Nei tratti vasali rettilinei il flusso ematico ha carattere laminare: è cioè assimilabile a una serie di strati (lamine) di fluido paralleli all'asse longitudinale del vaso, la cui velocità, per effetto dell'attrito, diminuisce quanto più gli strati sono vicini alla parete; in tal modo il profilo della velocità del flusso mostra una configurazione parabolica (A nella figura), con il valore massimo al centro del vaso e il minimo in adiacenza della parete. Il flusso laminare può essere unidirezionale, quando mantiene una direzione costante, oppure oscillatorio, quando si alternano direzioni di flusso opposte.
Nei tratti a geometria complessa (es. curvature, biforcazioni, ramificazioni) lo stato laminare è sostituito da altre tipologie di flusso, nelle quali variano, sia nel tempo che nello spazio, la velocità e la direzione: flusso disturbato, in cui sono presenti locali inversioni di direzione, separazione di correnti di flusso e zone di ricircolo (vortici); flusso turbolento, in cui la velocità e la direzione variano continuamente; flusso complesso, in cui le caratteristiche del flusso sono difficili da determinare. La localizzazione delle lesioni aterosclerotiche è strettamente legata alla presenza di flusso disturbato o turbolento, mentre il flusso laminare unidirezionale esercita un'azione protettiva (vedi Aterosclerosi).
Forze emodinamiche
La corrente ematica esercita sulla parete vasale due forze (F) emodinamiche principali aventi entrambe carattere pulsatorio (ciclico): attrito e pressione idrostatica. La forza di attrito ha direzione parallela alla superficie interna dell'arteria, mentre la pressione idrostatica (pressione arteriosa) ha direzione perpendicolare a detta superficie.
Queste forze danno luogo a due tipi di sforzi (F/Aarea): stress da attrito (shear stress o WSS: wall shear stress) e stress o tensione circonferenziale (stiramento della parete). Lo shear stress è uno sforzo parallelo all'asse longitudinale del vaso, è prodotto dall'attrito del flusso sull'intima e interessa esclusivamente le cellule endoteliali; lo shear stress arterioso fisiologico (10-70 dyn/cm2; valore medio 15-20 dyn/cm2) promuove la liberazione dall'endotelio di mediatori vasodilatatori, antitrombogeni e antiaterogeni (es. prostaciclina e ossido di azoto: NO) (vedi Endotelio). Lo stress circonferenziale è lo sforzo tensivo prodotto dalla pressione idrostatica ematica (pressione arteriosa) e ha direzione parallela alla circonferenza del vaso, per cui interessa l'intera parete vasale: intima, media e avventizia e le cellule che le costituiscono, rispettivamente, endotelio, cellule muscolari lisce e fibroblasti. Lo stress circonferenziale aortico è circa centomila volte più grande dello shear stress (1-2 × 106 dyn/cm2) e può raggiungere un'intensità tale da provocare la rottura di una placca ateromatosa.
Flusso e aterosclerosi Una gran mole di studi ha identificato negli stress emodinamici la relazione fisiopatologica tra flusso e lesioni aterosclerotiche.
Due sono le teorie più accreditate: nella "teoria del trasporto di massa" (Keller, 1969) si avanza l'ipotesi che il flusso disturbato prolunghi il tempo di contatto tra i costituenti del sangue (es. lipoproteine plasmatiche) e la parete arteriosa ed eserciti forze convettive che ne favoriscono la penetrazione nell'intima; nella "teoria dello stress emodinamico" l'anello di congiunzione tra alterazioni del flusso e aterogenesi è riconosciuto negli stress emodinamici: per Fry (1969) risultava dannoso lo shear stress troppo elevato, mentre per Caro (1969) il ruolo principale era del ridotto shear stress . Le teorie del trasporto di massa e dello stress emodinamico non sono mutualmente esclusive, ma verosimilmente agiscono sinergicamente.