Le tetracicline sono una classe di antibiotici ad ampio spettro che vengono utilizzati per curare e gestire diverse malattie infettive, sia comuni che rare.
Classificazione Possono essere suddivise in:
naturali tetraciclina clorotetraciclina ossitetraciclina demeclociclina semisintetiche limeciclina metaciclina minociclina roliteraciclina doxiciclina di nuova generazione eravaciclina sareciclina omadaciclina
Storia Le prime tetracicline erano prodotti naturali ottenuti dalla fermentazione di batteri del suolo (actinomiceti). La clorotetraciclina, prodotta da S. aureofaciens e commercializzata come Aureomicina, fu descritta per la prima volta da Benjamin Duggar nei laboratori Lederle nel 1948, e approvata per uso clinico nello stesso anno. Nei due decenni successivi furono sviluppate altre tetracicline, sempre da streptomiceti (es. tetraciclina e demetilclorotetraciclina) oppure come derivati semisintetici con proprietà migliorate:
maggiore potenza antibatterica spettro d’azione più ampio efficacia contro batteri resistenti migliore solubilità e assorbimento orale
Molte di queste tetracicline “storiche” sono ancora utilizzate per trattare infezioni respiratorie, urogenitali, gastrointestinali e altre infezioni rare o gravi. Tuttavia, la diffusione di meccanismi di resistenza ha ridotto la loro utilità clinica, limitandone l’uso ai casi in cui la sensibilità del batterio è confermata.
Caratteristiche strutturali e fisiche Le tetracicline sono una sottoclasse di polichetidi che presentano uno scheletro costituito da octaidrotetracene-2-carbossammide sostituito in più posizioni da diversi gruppi, inclusi gruppi ossidrilici. Possiedono un nucleo tetraciclico lineare e fuso, composto da quattro anelli (denominati A, B, C e D) saldati tra loro. A questo nucleo sono legati diversi gruppi funzionali, distribuiti nelle zone periferiche superiori e inferiori della struttura.
La tetraciclina più semplice che mostra attività antibatterica è la sanciclina per cui tale struttura può essere considerata come il minimo farmacoforo. Tutte le tetracicline devono possedere un gruppo dimetilammino in posizione C4 per essere biologicamente attive. Le tetracicline non sono molecole statiche: la loro conformazione molecolare cambia in risposta alle variazioni di pH e ad altri fattori dell’ambiente acquoso.
Farmacologia e tossicologia Farmacocinetica La somministrazione della maggior parte delle tetracicline avviene per via orale, anche se esistono formulazioni topiche, intramuscolari (IM) e intravenose (IV). Solo l’ossitetraciclina e la tetraciclina possono essere somministrate tramite iniezione intramuscolare. Dopo l’assunzione orale, le tetracicline vengono assorbite principalmente nello stomaco, nel duodeno e nell’intestino tenue.
Si distribuiscono bene nei tessuti, nel liquido ascitico, sinoviale, pleurico e nelle secrezioni bronchiali, ma penetrano poco nel liquido cerebrospinale. L’assorbimento di tutte le tetracicline diminuisce se assunte insieme a cationi multivalenti come alluminio, calcio, ferro o magnesio. Questi cationi formano complessi chimici con le tetracicline, ostacolandone l’assorbimento intestinale e favorendo l’eliminazione del farmaco attraverso urine e feci. Le tetracicline passano nel latte materno, ma sono considerate sicure durante l’allattamento, perché l’elevata quantità di calcio presente nel latte forma complessi chimici con il farmaco, limitandone la disponibilità per il neonato.
Farmacodinamica Le tetracicline agiscono bloccando in modo specifico la subunità ribosomiale 30S, impedendo il legame dell’amminoacil-tRNA al sito accettore del complesso mRNA-ribosoma, con conseguente blocco della sintesi proteica e a cascata della crescita e della riproduzione cellulare. Attraversano la membrana esterna dei batteri gram-negativi per diffusione passiva, attraverso i canali idrofili OmpF e OmpC formati dalle porine della membrana esterna, sotto forma di complessi di coordinazione con cationi metallici, probabilmente magnesio, e, la membrana citoplasmatica interna mediante trasporto attivo.
Il complesso antibiotico-catione metallico attratto, mediante il potenziale di membrana, attraverso la membrana esterna, si accumula nel periplasma dove in seguito si dissocia liberando tetraciclina non carica, una molecola debolmente lipofila in grado di attraversare il doppio strato lipidico della membrana citoplasmatica. Allo stesso modo, si suppone che la forma lipofila, elettricamente neutra, sia anche quella in grado di passare attraverso la membrana citoplasmatica dei batteri gram-positivi.
Il passaggio di questi farmaci attraverso la membrana citoplasmatica richiede un sistema di trasporto energia-dipendente. Nel citoplasma, le tetracicline si presentano sotto forma di chelati poiché il pH interno e le concentrazioni dello ione metallico bivalente sono più alte rispetto a quelle presenti all'esterno della cellula. Infatti, con molta probabilità, il principio attivo che lega il ribosoma è un complesso magnesio-tetraciclina.
L'associazione delle tetracicline con il ribosoma è reversibile e ciò spiega gli effetti batteriostatici di questi antibiotici. Diversi studi hanno messo in evidenza la presenza di un sito ad alta affinità per le tetracicline localizzato a livello della subunità ribosomiale 30S e mediante studi di fotoaffinità e footprinting si è constatato che la proteina S7 e le basi G693, A892, U1052, C1054, G1300 e G1338 di rRNA 16S contribuiscono a formare la tasca di legame. Tuttavia, Schnappinger e Hillen, hanno puntualizzato che tali siti possono non riflettere necessariamente l'attuale sito di legame.
In verità, l'interpretazione degli studi è complicata dall'osservazione che il sito di legame delle tetracicline al ribosoma (~ 8-12 Å) sembra causare modificazioni strutturali nell'rRNA 16S. Tuttavia, poiché la resistenza dei propionibatteri, batteri gram-positivi che fermentano i carboidrati con produzione di acido propionico e acetico, alle tetracicline coinvolge una mutazione citosina-guanina in posizione 1058 nell'rRNA 16S, si potrebbe pensare che le basi vicine U1052 e C1054, identificate con la tecnica del footprinting, abbiano un significato funzionale nel legame delle tetracicline alla subunità 30S.
L'assenza di un'attività antieucariotica, testimonia le proprietà antimicrobiche selettive delle tetracicline. A livello molecolare, ciò deriva dalla relativamente debole inibizione della sintesi proteica supportata dai ribosomi 80S e dallo scarso accumulo degli antibiotici nelle cellule di mammifero. In ogni caso, le tetracicline inibiscono la sintesi proteica nei mitocondri per la presenza in questi organelli dei ribosomi 70S. L'attività antiparassitaria delle tetracicline, infatti, è in alcuni casi spiegata dalla presenza, in taluni organismi, dei mitocondri. Tuttavia, esistono altri tipi di protozoi senza mitocondri, che rimangono sensibili alle tetracicline.
Alcune tetracicline sono anche in grado di:
inibire le metalloproteasi della matrice extracellulare (MMP) inibire le lipasi modulare le risposte infiammatorie di diversa origine
Effetti del composto e usi clinici Risultano efficaci contro i batteri Gram-positivi, Gram-negativi aerobi e anaerobi, contro brucelle e diarree causate da E. coli. Inoltre, esse sono attive nei confronti di alcuni microorganismi resistenti agli antibiotici che agiscono sulla parete cellulare batterica, quali le rickettsie, le clamidie, i micoplasmi e i fitoplasmi. Le teracicline possono essere utilizzate per trattare ad esempio:
infezioni da rickettsie l'ehrlichiosi l'anaplasmosi la leptospirosi l'amebiasi l'actinomicosi la nocardiosi la brucellosi la melioidosi la tularemia infezioni da clamidia la malattia infiammatoria pelvica la sifilide la diarrea del viaggiatore la malattia di Lyme allo stadio iniziale l'acne la legionellosi la malattia di Whipple la rosacea le dermatosi bollose la sarcoidosi il sarcoma di Kaposi il pioderma gangrenoso l'idrosadenite suppurativa la sindrome di Sweet il deficit di α-1-antitripsina la panniculite l'artrite reumatoide la sclerodermia
Non ufficialmente vengono anche utilizzate per l'eradicazione dellH. pylori, il trattamento della malaria e della parodontite.
Controindicazioni ed effetti collaterali Possono causare disturbi gastrointestinali come:
fastidio addominale dolore epigastrico nausea vomito anoressia
Durante l’assunzione, possono verificarsi alterazioni del colore dei denti e inibizione della crescita ossea nei bambini. Alcuni pazienti sviluppano fotosensibilità, che può manifestarsi con eritemi o vesciche sulla pelle. Queste reazioni si possono ridurre evitando l’esposizione diretta al sole e ai lettini abbronzanti, oppure usando creme solari e indumenti protettivi quando si sta all’aperto.
Più raramente, le tetracicline possono causare tossicità epatica e peggiorare un’insufficienza renale già presente. Sono stati segnalati casi di ulcere e restringimenti dell’esofago legati all’uso di tetracicline. Questi effetti si possono evitare assumendo il farmaco con abbondante acqua e restando in posizione eretta dopo l’assunzione. È stata osservata una correlazione tra l’uso di tetracicline e l’ipertensione intracranica e, come tutti gli antibiotici, possono favorire lo sviluppo di diarrea da C. difficile, un’infezione intestinale potenzialmente grave.
Farmacoresistenza Esistono due meccanismi di resistenza ben documentati contro le tetracicline: modifica delle proteine di protezione ribosomiale: consente ai ribosomi di continuare a sintetizzare proteine anche in presenza di alti livelli del farmaco all’interno della cellula; pompe di efflusso: sono proteine di membrana che espellono sostanze dalla cellula, in questo caso gli antibiotici, impedendo che causino l'apoptosi
Accanto a questi due meccanismi principali, ne sono stati descritti altri:
inattivazione enzimatica delle tetracicline mutazioni geniche nell'rRNA 16S interessanti il sito di legame delle tetracicline nei batteri gram-negativi, la resistenza alle tetracicline risulta dall'esportazione del complesso [MgTc]+, mediante la proteina di efflusso TetA
Tossicologia È stato osservato come l'interazione delle tetracicline con ioni Cu(II), possa danneggiare significativamente il DNA.
Note
Bibliografia Goodman & Gilman, “Le basi farmacologiche della terapia”, McGraw-Hill, nona edizione Carlo Runti, “Fondamenti di chimica farmaceutica” Dante Bassetti, “Chemioterapici antinfettivi e loro impiego razionale”, Intamed communications, sesta edizione Maur Neuman, “Vademecum degli antibiotici ed agenti chemioterapici anti-infettivi”, Sigma-tau, quarta edizione Manuale Merck, “Tetracicline” Ian Chopra and Marilyn Roberts, “ Tetracycline Antibiotics: Mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance” Peter Orth, Dirk Schnappinger, Wolfgang Hillen, Wolfram Saenger and Winfried Hinrichs, “Structural basis of gene regulation by the tetracycline inducibile Tet repressor-operator system“ G.Delfino, E.Panciotti, G.Liguri e M.Stefani, “Biologia e Medicina”, Dizionario Enciclopedico di Scienze Biologiche e Mediche, Italiano-Inglese, Inglese-Italiano, Zanichelli 1995. Michele La Placa “Principi di Microbiologia Medica”, società editrice Esculapio, ottava edizione 2000 Mateen A. Khan, Jamal Mustafa and Javed Musarrat, “Mechanism of DNA strand breakage induced by photosensitised tetracycline-Cu(II) complex”, Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis Marta Pioletti, Frank Schlunzen, Jorg Harms, Raz Zarivach, Marco Gluhmann, Horacio Avila, Anat Bashan, Heike Bartels, Tamar Auerbach, Carsten Jacobi, Thomas Hartsch, Ada Yonath, and Francois Franceschi, “Crystal structures of complexes of the small ribosomal subunit with tetracycline, edeine and IF3”, The EMBO Journal, European Molecular Biology Organization, vol.20, No.8
Voci correlate Clorotetraciclina
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