Gli inibitori della proteasi sono una classe di farmaci impiegata nel trattamento di alcune infezioni virali, in particolare quelle da HIV e da virus dell'epatite C.
Meccanismo d'azione Come intuibile dal nome, questi farmaci agiscono inibendo le proteasi virali, enzimi coinvolti nella produzione delle proteine.
Le proteine del core virale vengono prodotte in lunghi filamenti polipeptidici, ognuno dei quali contiene varie copie di proteine del core. Le proteasi riconoscono specifiche sequenze di queste catene polipeptidiche, poste tra una futura proteina e l'altra, ed effettuano dei tagli a livello di esse: in questo modo, le singole proteine vengono separate e possono quindi progredire nella loro maturazione, andando poi a costruire il core virale.
Inibendo le proteasi, i filamenti polipeptidici non vengono scissi, e pertanto non possono nemmeno essere create le proteine del core, e quindi gli stessi core: conseguentemente, senza core, la replicazione virale subisce una battuta d'arresto. Le particelle virali non vengono prodotte, o se prodotte risultano talmente difettive da non poter causare infezione.
Uso Gli inibitori della proteasi vengono generalmente somministrati assieme ad altre categorie di farmaci antivirali nella cosiddetta terapia HAART. In tal modo si ottiene un risultato assai maggiore rispetto alla monoterapia, in quanto viene sommata l'efficacia dei singoli farmaci, e si evitano eventuali resistenze esistenti verso uno specifico farmaco.
Esempi di farmaci Farmaci inibitori della proteasi di HIV1 (Amprenavir non indicato in quanto la sua commercializzazione è cessata a partire dal 31 dicembre 2004 in seguito alla approvazione del suo profarmaco, il Fosamprenavir):
Amprenavir Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Saquinavir Tipranavir
Farmaci inibitori della proteasi del virus dell'epatite C:
Asunaprevir Boceprevir Grazoprevir Paritaprevir Simeprevir Telaprevir
Farmaci boosterDal potenziale inibitorio della proteasi ridotto, sono utilizzati per prolungare l'emivita e aumentare la densità plasmatica di altri inibitori della proteasi in quanto impegnano il Citocromo P450 CYP3A, ossia la via metabolica con cui viene smaltita questa classe di farmaci (cfr. ): RitonavirApprovato inizialmente dall'FDA nel 1996 come inibitore della proteasi, nel 1997 è emersa la sua capacità di prolungare e potenziare ("to booster") l'effetto di altri inibitori della proteasi (cfr. ) CobicistatApprovato dall'FDA nel 2012, non come inibitore della proteasi, ma come booster di inibitori della proteasi, in quanto ha la stessa farmacodinamica e farmacocinetica del Ritonavir (cfr. )
Storia I primi inibitori delle proteasi, saquinavir e ritonavir, vennero approvati dall'FDA e immessi nel mercato a metà degli anni '90.
Nel'arco di due anni (1995-1997), le morti dovute ad AIDS negli Stati Uniti d'America passarono da 50000 a meno di 20000, e le diagnosi di AIDS da 67000 a 40000.
L'impatto mediatico fu tale che la rivista Time nominò il dott. David Ho come persona dell'anno 1996 e dedicò la copertina a dicembre di quell'anno, per la sua attività di ricerca e sviluppo in questa classe di farmaci.
Reazioni avverse Gli inibitori della proteasi virale possono presentare alcuni effetti collaterali, tra cui iperlipidemia, diabete di tipo 2, calcoli renali.
Per lungo tempo la lipodistrofia, che tendeva a manifestarsi in molti pazienti nelle prime terapie antiretrovirali, è stata ricollegata all'utilizzo di inibitori della proteasi. Non trovando riscontro negli studi in fase IV sulle combinazioni con antiretrovirali di nuova concezione, nell'ottobre 2015 l'EMA ha tolto l'indicazione della lipodistrofia tra gli effetti collaterali nei foglietti illustrativi dell'Aptivus (Tipranavir), Crixivan (Indinavir), Evotaz (Atazanavir/Cobicistat), Invirase (Saquinavir), Kaletra (Lopinavir/ritonavir), Norvir (Ritonavir), Prezista (Darunavir), Reyataz (Atazanavir), Rezolsta (Darunavir/Cobicistat), Stribild (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir) e Telzir (Fosamprenavir).
Note
Voci correlate
Proteasi Trattamento dell'infezione da HIV HIV Virus dell'epatite C
Categoria:Inibitori della proteasi