La risonanza magnetica funzionale, abbreviata RMF o fMRI (Functional Magnetic Resonance Imaging), è una tecnica di imaging biomedico che consiste nell'uso dell'imaging a risonanza magnetica per valutare la funzionalità di un organo o un apparato, in maniera complementare all'imaging morfologico.
Sebbene risonanza magnetica funzionale sia una terminologia generica, ovvero applicabile a qualsiasi tecnica di imaging a risonanza magnetica che dia informazioni aggiuntive rispetto alla semplice morfologia (ad esempio imaging metabolico, quantificazione del flusso sanguigno, imaging dei movimenti cardiaci etc.), essa è spesso usata come sinonimo di risonanza magnetica funzionale neuronale, una delle tecniche di neuroimaging funzionale di sviluppo più recente.
Questa tecnica è in grado di visualizzare la risposta emodinamica (cambiamenti nel contenuto di ossigeno del parenchima e dei capillari) correlata all'attività neuronale del cervello o del midollo spinale, nell'uomo o in altri animali.
Introduzione Da più di cento anni, è noto che le variazioni del flusso sanguigno e dell'ossigenazione sanguigna nel cervello (emodinamica) sono strettamente correlate all'attività neurale. Charles Scott Sherrington e Charles S. Roy vengono frequentemente citati come i primi ad aver postulato, nel 1890, che il cervello possiede ‘meccanismi intrinseci attraverso i quali il suo supporto vascolare può variare localmente in corrispondenza di variazioni locali dell’attività funzionale’ (Kullmann, 2014. Brain. Editorial 137:307). Ma la prima tra le evidenze sperimentali è stata invece fornita a fine Ottocento dal fisiologo italiano Angelo Mosso, inventore della prima tecnica di neuroimaging funzionale della storia, conosciuta come ‘bilancia della circolazione umana’ e capace di misurare in modo non invasivo la ridistribuzione del sangue durante l’attività emotiva e intellettuale.Il manoscritto che descrive i primi esprimenti fatti con la ‘bilancia della circolazione umana’ è stato riscoperto da Stefano Sandrone e colleghi nel 2013..
Quando le cellule nervose sono attive, consumano l'ossigeno trasportato dall'emoglobina degli eritrociti che attraversano i capillari sanguigni locali. Effetto di questo consumo di ossigeno è un aumento del flusso sanguigno nelle regioni ove si verifica maggiore attività neurale, che avviene con un ritardo da 1 a 5 secondi circa. Tale risposta emodinamica raggiunge un picco in 4-5 secondi, prima di tornare a diminuire fino al livello iniziale (in genere scende anche sotto di esso): si hanno così, oltre che variazioni del flusso sanguigno cerebrale, anche modificazioni localizzate del volume sanguigno cerebrale e della concentrazione relativa di ossiemoglobina (emoglobina ossigenata) e deossiemoglobina (emoglobina non ossigenata).
L'emoglobina è diamagnetica quando ossigenata, ma paramagnetica quando non ossigenata e il segnale dato dal sangue nella risonanza magnetica nucleare (RMN) varia in funzione del livello di ossigenazione. Questi differenti segnali possono essere rilevati usando un'appropriata sequenza di impulsi RMN, ad esempio il contrasto Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD). Maggiori intensità del segnale BOLD derivano da una riduzione della concentrazione di emoglobina non ossigenata, dal momento che la suscettività magnetica del sangue risulta avere un valore più vicino a quello dei tessuti.
Mediante analisi con scanner per imaging a risonanza magnetica, usando parametri sensibili alla variazione della suscettività magnetica, è possibile stimare le variazioni del contrasto BOLD, che possono risultare di segno positivo o negativo in funzione delle variazioni relative del flusso sanguigno cerebrale e del consumo d'ossigeno. Incrementi del flusso sanguigno cerebrale, in proporzione superiori all'aumento del consumo d'ossigeno, porteranno ad un maggiore segnale BOLD; viceversa, diminuzioni nel flusso, di maggiore entità rispetto alle variazioni del consumo d'ossigeno, causeranno minore intensità del segnale BOLD.
La scoperta dei principi chiave della risonanza magnetica funzionale e del segnale BOLD è accreditata a Seiji Ogawa e Kenneth Kwong.
BOLD e attività neurale La corretta relazione tra segnali neurali e BOLD è ancora oggetto di ricerca, ma, in generale, le modifiche del segnale BOLD sono correlate alle variazioni del flusso sanguigno. Numerosi studi, svolti negli ultimi decenni, hanno identificato un accoppiamento tra il flusso sanguigno e il tasso metabolico; ovvero l'apporto di sangue è strettamente regolato nello spazio e nel tempo in funzione dell'apporto delle sostanze nutrienti necessarie al metabolismo del cervello. Ad ogni modo, i neuroscienziati stanno ricercando una relazione più diretta tra l'apporto di sangue e gli input/output neurali che possono essere collegati sia all'attività elettrica osservabile che ai modelli circuitali della funzione cerebrale.
Le osservazioni sulle correnti elettriche indicherebbero che i potenziali di campo locale, indici dell'attività elettrica integrata, hanno una maggiore correlazione con il flusso sanguigno rispetto ai potenziali d'azione che sono più direttamente in relazione con le comunicazioni neurali. Tuttavia, nessuna misura della sola attività elettrica ha fornito un'adeguata correlazione con il metabolismo e l'apporto di sangue in ampie e dinamiche gamme sperimentali. Presumibilmente, ciò riflette la complessa natura dei processi metabolici, di cui fa parte anche l'attività elettrica. Alcune recenti ricerche hanno suggerito che l'aumento nel flusso sanguigno cerebrale, che segue l'attività neurale, non sarebbe correlato alla richiesta metabolica della regione cerebrale, ma sarebbe piuttosto guidato dalla presenza di neurotrasmettitori, in particolare l'acido glutammico.
Risultati di recenti ricerche suggeriscono che un lieve calo iniziale precedente al segnale BOLD positivo avrebbe dimensione più localizzata e sarebbe in relazione con le diminuzioni locali della concentrazione d'ossigeno nei tessuti (forse riflettendo l'aumentato metabolismo locale durante l'attivazione dei neuroni). Con l'analisi di questo segnale BOLD negativo e maggiormente localizzato, è stato possibile l'imaging delle colonne di dominanza oculare nella corteccia visiva primaria con una risoluzione di circa 0,5 mm. Tuttavia, il segnale BOLD negativo iniziale è debole e può essere rilevato sono con l'uso di scanner potenti, con campi magnetici di almeno 3 tesla. Per risolvere i problemi di compatibilità delle protese uditive con le risonanze magnetiche a tre Tesla, esistono in commercio delle protesi dotate di campo magnetico rotante che si pone in linea con quello della risonanza, riducendo l'intollerabilità del rumore di fondo. I magneti privi di elio riducono il rumore emesso fino all'80%.
Il segnale a 3 teslae è anche molto meno intenso rispetto al normale segnale BOLD positivo, cosa che rende difficile l'estrazione di esso dal rumore di fondo. Inoltre, questa piccola variazione avviene in circa 1-2 secondi dall'inizio dello stimolo e potrebbe non essere rilevata quando i segnali sono registrati con lunghi tempi di ripetizione. Se il tempo di ripetizione è sufficientemente basso, l'osservazione del segnale negativo può essere falsata dall'aumentata velocità della risposta del flusso sanguigno cerebrale, causata dall'eventuale consumo di sostanze vasoattive (come la caffeina).
Il segnale BOLD è generato dal complessivo afflusso sanguigno cerebrale da parte delle grandi arterie e vene, piccole arteriole e venule e da parte dei capillari. I risultati sperimentali indicano che il segnale BOLD può essere stimato dai vasi più piccoli, quindi più vicini ai neuroni attivi, usando campi magnetici più intensi. Per esempio, mentre circa il 70% del segnale BOLD deriva dai vasi maggiori in uno scanner da 1,5 tesla, circa il 70% deriva dai vasi minori in uno scanner da 4 tesla. Inoltre, l'entità del segnale BOLD varia circa in proporzione al quadrato dell'intensità del campo magnetico. Vi è stato quindi uno aumento dell'attenzione nei confronti di scanner a campo più intenso, sia per migliorare la localizzazione delle misure che per aumentare il segnale rilevabile. Negli ultimi anni sono stati resi operativi scanner da 7 tesla e sono in sviluppo scanner sperimentali da 8 e da 9 tesla.
Tecnica
Il segnale BOLD è misurato mediante rapida acquisizione volumetrica di immagini con contrasto a pesata T2 o T2*. Tali immagini possono essere acquisite con discreta risoluzione spaziale e temporale: esse sono acquisite con periodo che va da 1 a 4 secondi e ciascun voxel rappresenta un cubo di tessuto di circa 2-4 mm per lato. Recenti sviluppi tecnologici, come l'uso di intensi campi magnetici e ricezione a radiofrequenza multicanale, hanno reso possibile una risoluzione spaziale sulla scala del millimetro. Le risposte agli stimoli, distanti l'una dall'altra circa uno o due secondi, sono distinguibili mediante un metodo noto come risonanza magnetica funzionale event-related, mentre il tempo totale di svolgimento di una risposta BOLD ad un breve stimolo dura circa 15 secondi, a causa dell'intenso segnale positivo.
Discipline coinvolte I principi su cui si basa la FMRI coinvolgono varie discipline scientifiche; l'uso efficace nella ricerca e lo studio di questa tecnica richiedono buone conoscenze relative ai seguenti campi: fisica: i ricercatori dovrebbero avere una comprensione ragionevole dei principi fisici coinvolti nel funzionamento dei dispositivi. neuroanatomia e neurofisiologia: i risultati forniti dai segnali RMF possono essere collocati correttamente nel loro contesto solo con la conoscenza di queste due discipline. Negli studi più recenti, l'obiettivo è quello di spiegare i fenomeni della cognizione umana in termini fisici (anatomici e fisiologici). elettrofisiologia: familiarità con il comportamento dei neuroni a livello elettrofisiologico può contribuire a progettare studi di utilità su questa tecnica. psicologia: molti studi sulla RMF sono alla base dei paradigmi sperimentali della psicologia cognitiva e della psicofisica, essendo possibile una valutazione quantitativa degli effetti analizzati. statistica: la corretta applicazione della statistica è essenziale per una corretta interpretazione delle osservazioni, evitando i falsi positivi. Psichiatria: sono stati pubblicati numerosissimi studi che documentano l'alterata attivazione di determinate aree cerebrali in numerose malattie di rilevanza psichiatrica.
Valenza della RMF Fin dalla sua introduzione, la RMF è stata fortemente criticata sia come tecnica di ricerca, sia per l'interpretazione dei suoi risultati.
Critiche alla tecnica della RMF Il segnale BOLD è solo una misura indiretta dell'attività neurale ed è quindi suscettibile ad influenza da parte di fenomeni fisiologici non neurali. Aree differenti del cervello potrebbero avere diverse risposte emodinamiche, che non sarebbero rappresentate accuratamente dal modello generale lineare, spesso usato per filtrare i segnali temporali della RMF. La RMF è stata spesso usata per individuare dove avvengano le attivazioni neurali nel cervello e ciò ha portato al nascere di critiche che l'accusano di essere quasi una nuova forma di frenologia. La maggior parte degli scienziati preferisce modelli che spieghino come funzionino i meccanismi psicologici. In risposta a questa critica, è sostenuto che è di vitale importanza il dove sia situata una determinata funzione cognitiva. La neuropsicologia, la manipolazione invasiva delle funzioni del cervello e il neuroimaging funzionale permettono di analizzare differenti aspetti del ruolo di ciascuna regione cerebrale. L'analogia con la frenologia è quindi errata e fuorviante: la frenologia non ha fondamento scientifico (o comunque minimo), mentre la RMF permette di stabilire importanti ipotesi e di verificarle mediante il metodo scientifico.