La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) o malattia di von Recklinghausen (dal patologo tedesco Friedrich Daniel von Recklinghausen) è una malattia genetica autosomica dominante. È un complesso disordine multi-sistemico causato dalla mutazione di un gene sul cromosoma 17 q11.2 che è responsabile della produzione di una proteina chiamata neurofibromina 1 che è necessaria per la normale funzione in molti tipi di cellule umane e che inibisce l'oncoproteina p21 RAS, cosa che la fa appartenere alla famiglia dei geni oncosoppressori. La NF-1 provoca tumori lungo il sistema nervoso che possono crescere in qualsiasi parte del corpo. NF-1 è uno dei disturbi genetici più comuni con simile distribuzione etnica e sessuale. La NF-1 è un disturbo autosomico dominante che significa che la mutazione o la delezione di una copia (o allele) del gene NF-1 è sufficiente per lo sviluppo della patologia, sebbene la presentazione sia estremamente varia.

La NF-1 è una sindrome dello sviluppo causata da mutazioni germinali nel neurofibromina 1, un gene che è coinvolto nel pathway di RAS. A causa della sua rarità e del fatto che la diagnosi genetica è stata utilizzata solo negli ultimi anni, in passato la NF-1 è stata in alcuni casi confusa con la sindrome di Legius (con caratteristiche comuni alla sindrome di Noonan), un'altra sindrome con sintomi vagamente simili, comprese le macchie caffè latte.

La NF-1 è una malattia specifica dell'età; la maggior parte dei segni di NF-1 sono visibili dopo la nascita (durante l'infanzia), ma molti sintomi di NF-1 si verificano col crescere del bambino o coi cambiamenti ormonali. La gravità delle manifestazioni NF-1 variano ampiamente e non si sa molto su ciò che provoca un caso più grave o meno grave. Anche all'interno della stessa famiglia (poiché esiste una probabilità del 50% che un genitore trasmetta le proprie condizioni alla propria prole), i livelli di gravità possono variare enormemente. Tuttavia, il 60% delle persone con NF-1 ha casi lievi, con pochi sintomi che hanno scarsi effetti sulla vita di tutti i giorni. Il 20% dei pazienti con NF-1 ha manifestazioni moderate che hanno poco più che effetti cosmetici. L'altro 20% ha casi gravi con diversi sintomi che influenzano la qualità della vita della persona. Anche in quest'ultimo gruppo, i sintomi sono raramente pericolosi per la vita.

Epidemiologia

Nel 2015 si contavano almeno 100.000 persone negli Stati Uniti e circa 15.000 persone nel Regno Unito a cui è stata diagnosticata la NF. I sintomi comuni di NF-1 includono macchie rosso-brunastre nella parte colorata dell'occhio chiamate noduli di Lisch, tumori benigni della pelle chiamati neurofibromi e tumori benigni più grandi di nervi chiamati neurofibromi plessiformi, scoliosi (curvatura della colonna vertebrale), difficoltà di apprendimento, visione disturbi, disabilità mentali, molteplici punti da caffelatte ed epilessia. Gli individui affetti da NF-1 hanno anche un tasso molto più alto di cancro e malattie cardiovascolari rispetto alla popolazione in generale.

Si tratta di una malattia a incidenza abbastanza frequente (1 affetto ogni 3.000 individui). Importante è la familiarità in quanto almeno il 50% degli affetti ha una storia familiare di neurofibromatosi 1 documentata; nella restante parte dei casi si tratta di nuove mutazioni.

Quadro clinico

La malattia appartiene al gruppo delle facomatosi ed è caratterizzata da diverse manifestazioni a livello cutaneo, oculare e nervoso. Per quanto riguarda le alterazioni della cute, sin dalla nascita possono essere presenti macchie di color caffellatte in numero maggiore o uguale a sei. Nel bambino di età inferiore a 6 anni hanno diametro superiore a 0,5 cm, mentre nel bambino di età superiore a 6 anni hanno diametro maggiore di 1,5 cm. Altre lesioni cutanee presenti dalla nascita sono i neurofibromi plessiformi che originano dal palmo delle mani e dei piedi e danno fastidio durante la deambulazione.

Di seguito è riportato un elenco di condizioni e complicanze associate a NF-1 e, ove disponibili, fascia di età di insorgenza e sviluppo progressivo, percentuale di occorrenza della popolazione NF-1, metodo di diagnosi precoce, trattamenti e specialità mediche correlate .La progressione della condizione è approssimativamente la seguente:

Disturbi muscoloscheletrici congeniti possono o meno essere presenti Condizioni cutanee possono essere osservate nella prima infanzia Piccoli tumori possono insorgere nella retina che può portare alla cecità. Inoltre, i noduli di Lisch possono crescere sull'iride, ma sono innocui. Le difficoltà di apprendimento possono insorgere nei bambini in età prescolare Possono verificarsi neurofibromi e talvolta possono causare molte condizioni neurologiche dipendenti e deturpazioni cutanee e scheletriche. Depressione e ansia sociale possono verificarsi a causa di disabilità causate dalla condizione I neurofibromi possono, nell'8-13% dei casi, passare al cancro, che può essere fatale

Disturbi neuro-muscolari Le anomalie muscoloscheletriche che colpiscono il cranio includono displasia sfenoidale dell'osso, idrocefalo congenito e danno neurologico associato. Queste anomalie non sono progressive e possono essere diagnosticate nel feto o alla nascita.

I disturbi che colpiscono la colonna vertebrale includono:

In NF-1, può esserci un'anomalia generalizzata dei tessuti molli nel feto, che viene definita displasia mesodermica, con conseguente sviluppo delle strutture scheletriche. Meningoceli e formazione di diverticoli cistici della dura della colonna vertebrale, non correlata alla spina bifida Dal punto di vista radiografico, l'ectasia durale può portare a capesante dei corpi vertebrali posteriori e alla formazione di diverticoli cistici della dura della colonna vertebrale (chiamati meningoceli. Questo meningocele non è correlato alla spina bifida). La scoliosi focale e / o la cifosi sono le manifestazioni scheletriche più comuni di NF-1, che si verificano nel 20% dei pazienti affetti. Circa il 25% dei pazienti richiederà un intervento chirurgico correttivo.

Debolezza muscolare scheletrica e deficit di controllo motorio I deficit nella funzione motoria nell'NF-1 sono stati a lungo riconosciuti e sono stati storicamente attribuiti alla disfunzione nervosa. Negli ultimi anni, tuttavia, gli studi suggeriscono che NF-1 è associato a un problema primario nella funzione muscolare (miopatia).

I risultati clinici nelle persone con NF-1 includono:

Ridotta dimensione del muscolo scheletrico Capacità di esercizio ridotta Debolezza muscolare (lo studio più recente riporta una riduzione della forza muscolare degli arti superiori e inferiori del 30-50% nei bambini con NF-1 rispetto ai controlli corrispondenti).

Gli studi condotti su topi geneticamente modificati hanno finora confermato che il gene NF1 è vitale per il normale sviluppo e metabolismo muscolare. Il knockout del gene NF1 nei muscoli provoca un metabolismo lipidico deregolamentato e debolezza muscolare.

La NF-1 è una malattia della famiglia di malattie legate a una disfunzione della proteina RAS, che comprende la sindrome di Costello, la sindrome di Noonan e la sindrome cardiofaciocutanea. Le RASopatie presentano anche debolezza muscolare scheletrica. È probabile che la compromissione della funzione muscolare in questi disturbi sia collegata alla segnalazione alterata di Ras / MAPK, tuttavia, i meccanismi molecolari precisi rimangono sconosciuti.

Disturbi cutanei

Un elenco dei disturbi cutanei nella NF1:

Le lesioni piatte della pelle pigmentate chiamate macchie caffè latte sono lesioni iper pigmentate, che possono variare di colore dal marrone chiaro al marrone scuro. I bordi possono essere lisci o irregolari. Questi punti possono crescere dalla nascita e possono continuare a crescere per tutta la vita della persona. Possono aumentare di dimensioni e numeri durante la pubertà e durante le gravidanze. Lentiggini delle ascelle o delle regioni inguinali. Neurofibroma cutaneo, manifestato come una protuberanza singola o multipla, gommosa di varie dimensioni sulla pelle di una persona. L'età di esordio è la pubertà. Progressivo in numero e dimensioni. Non maligno. Può essere trattato con laser a CO₂ o mediante rimozione da un chirurgo plastico specializzato in NF1. Dopo i 6 anni compaiono lentiggini in zone non fotoesposte e a partire dal secondo decennio compaiono i neurofibromi benigni in numero maggiore o uguale a due.

Numerose malattie / sindromi del corpo umano possono essere associate allo sviluppo di macchie color caffè-latte: Atassia-telangiectasia, Sindrome di Bloom, Anemia di Fanconi, malattia di Gaucher, Sindrome di Marfan, Sindrome di McCune-Albright, MEN1, Sindrome di Legius (sindrome neurofibromatosi di tipo simil-1), Sindrome di Noonan, Sindrome di Peutz –Jeghers, Sindrome di Silver-Russell, Sclerosi tuberosa e Sindrome di von Hippel-Lindau.

Manifestazioni oculari Dal punto di vista delle manifestazioni oculari, i pazienti possono presentare gliomi del nervo ottico (stazionari, non evolvono e talvolta regrediscono spontaneamente) e amartomi dell'iride detti noduli di Lisch in numero maggiore o uguale a due. Per quanto riguarda le alterazioni neurologiche, si possono riscontrare disturbi del linguaggio.

Cancro

Il cancro può insorgere sotto forma di tumore maligno della guaina del nervo periferico derivante dalla degenerazione maligna di un neurofibroma plessiforme. Un neurofibroma plessiforme ha un rischio di degenerazione dell'8-12% di trasformazione in un tumore maligno. La diagnosi è effettuata tramite MRI e il trattamento principale è la chirurgia e la radioterapia. Il tumore maligno della guaina del nervo era la principale causa di morte (60%) in uno studio su 1895 pazienti con NF-1 dalla Francia nel periodo 1980–2006 indicava un eccesso di mortalità nei pazienti NF-1 rispetto alla popolazione generale. La causa della morte era disponibile per 58 pazienti (86,6%). Lo studio ha rilevato che l'eccesso di mortalità si è verificato tra i pazienti di età compresa tra 10 e 40 anni. Significativa mortalità in eccesso è stata riscontrata sia nei maschi che nelle femmine.

Possono essere presenti anche altre alterazioni: nel 30-50% dei casi si hanno alterazioni delle ossa e, inoltre, i pazienti con neurofibromatosi hanno un rischio di sviluppare tumori da 3 a 4 volte maggiore, in particolare tumore di Wilms, rabdomiosarcomi, meningiomi, gliomi del nervo ottico e feocromocitomi.

Disabilità cognitiva e dell'apprendimento La complicazione più comune nei pazienti con NF-1 è la disabilità cognitiva e dell'apprendimento. Questi problemi cognitivi hanno dimostrato di essere presenti in circa il 90% dei bambini con NF-1 e hanno effetti significativi sulla loro istruzione e sulla vita di tutti i giorni.Questi problemi cognitivi hanno dimostrato di essere stabili nell'età adulta e non peggiorano diversamente da altri sintomi fisici dell'NF-1. I problemi cognitivi più comuni riguardano la percezione, il funzionamento esecutivo e l'attenzione. I disturbi includono:

Circa il 42% dei bambini con NF-1 presenta sintomi di autismo, col 36,78% dei quali casi gravi, il 33,33% casi da lievi a moderati e il 29,89% con entrambi sintomi di autismo e ADHD. È stato dimostrato che il disturbo da deficit di attenzione e iperattività è presente in circa il 40% dei bambini con NF-1. Ritardi nel linguaggio e nella lingua sono stati identificati anche in circa il 68% dei bambini in età prescolare con NF1. I deficit motori sono comuni. I deficit motori dovuti a NF-1 probabilmente non sono cerebellari.

Deficit spaziale La lovastatina, normalmente utilizzata per trattare l'ipercolesterolemia, è attualmente nella fase uno della sperimentazione clinica (NCT00352599). Questo farmaco ha dimostrato di invertire i deficit spaziali nei topi. La simvastatina, un farmaco simile alla lovastatina, non ha mostrato benefici sulla funzione cognitiva o sul comportamento in due studi randomizzati e controllati su bambini con NF1.