Neurolettico

I neurolettici (o antipsicotici) sono una famiglia di psicofarmaci utilizzati principalmente per il trattamento delle psicosi anche in fase acuta, della schizofrenia, della fase maniacale del disturbo bipolare, del disturbo borderline di personalità, degli stati di agitazione e in alcuni casi, in aggiunta a un farmaco antidepressivo, del disturbo depressivo e disturbo ossessivo-compulsivo. Vengono anche definiti sedativi maggiori (in contrapposizione alle benzodiazepine dette tranquillanti minori).

Sono storicamente raggruppati in due differenti classi in base al loro meccanismo di azione: quelli di prima generazione e quelli di seconda generazione, i quali presentano generalmente un miglior profilo di effetti collaterali e sono perciò più comunemente prescritti. Negli ultimi anni, una nuova classe di composti definiti antipsicotici di terza generazione, caratterizzati da una farmacologia più complessa, sono entrati nella pratica clinica anche se efficacia e tollerabilità sono ancora in fase di studio.

Storia

Nei primi del '900 si scoprì che un derivato dell'anilina, la prometazina, possedeva interessanti proprietà sedative e antiallergiche. Da questa fu sintetizzata la clorpromazina che inizialmente fu utilizzata come sedativo fino a quando il medico francese Henri Laborit non scoprì di essere in grado di indurre una particolare forma di indifferenza agli stimoli ambientali senza alterare particolarmente lo stato di vigilanza (effetto atarassizzante). La clorpromazina fu perciò sperimentata nel trattamento dei diversi stati di agitazione e divenne il primo neurolettico.

A causa dell'enorme successo commerciale della clorpromazina, fu avviata la ricerca dei nuovi neurolettici che nel giro di una decina di anni portò all'individuazione e alla messa a punto delle maggiori classi di antipsicotici oggi definiti "tipici" o di prima generazione: in tutto una ventina di fenotiazine (prodotti assai simili strutturalmente alla clorpromazina) e anche tioxanteni, dibenzazepine, il butirrofenone, le difenilbutilpiperidine e altre ancora.

In seguito si è vista l'introduzione di nuovi antipsicotici, dotati di un'affinità ad ampio spettro per i siti dopaminergici e serotoninergici, definiti perciò "atipici" o di seconda generazione e dotati di un diverso profilo di effetti collaterali: ne fanno parte risperidone, clozapina, olanzapina, quetiapina. Questi nuovi antipsicotici sembrano determinare con frequenza minore i sintomi extra piramidali e sono efficaci nel trattamento dei sintomi sia positivi sia negativi (anche se in misura minore) così come delle psicosi gravi e croniche.

Negli ultimi anni, nuove classi di farmaci definiti genericamente antipsicotici di terza generazione o "multimodali" sono entrati nella pratica clinica e caratterizzati da un ancor più complesso meccanismo di azione. Ne fanno parte aripiprazolo e cariprazina. La loro efficacia e sicurezza è ancora oggetto di approfondimento.

Indicazioni Gli antipsicotici sono approvati per le seguenti condizioni: Schizofrenia; Disturbo schizoaffettivo, comunemente in associazione con un antidepressivo (per la variante di tipo depressivo) e con uno stabilizzante dell'umore (per il sottotipo bipolare); Disturbo bipolare, mania acuta ed episodi misti possono essere trattati sia con antipsicotici tipici sia con quelli atipici, anche se sono generalmente preferiti gli atipici dal momento che sembrano avere un miglior profilo di effetti collaterali e secondo recenti ricerche anche una minore tendenza al viraggio dallo stato maniacale a quello depressivo; Depressione psicotica, in questo caso è tipica la combinazione di un antipsicotico (generalmente un atipico in bassi dosaggi) con un antidepressivo; Depressione resistente ad altri trattamenti (non necessariamente psicotica), in questo caso le ricerche indicano che la combinazione di un antipsicotico (gli atipici sono quelli più frequentemente studiati) con un antidepressivo possono fornire miglioramenti in pazienti scarsamente responsivi ad altri trattamenti.

Oltre alle predette finalità gli antipsicotici sono stati studiati come trattamento aggiuntivo o di seconda scelta (anche se a volte con risultati non definitivi) per il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo (il risperidone in particolare), disturbo post-traumatico da stress, sindrome di Tourette, autismo e agitazione in corso di demenza.

In bassi dosaggi sono utilizzati con discreto successo per il controllo del comportamento impulsivo e dei sintomi cognitivo-percettivi nel disturbo borderline e nella schizotipia; sono poi utili come detto nella sindrome di Tourette e sindromi dello spettro autistico. Tuttavia sono considerati farmaci di seconda linea per via degli effetti collaterali.

Le prove a favore dell'uso degli antipsicotici per altri utilizzi off-label come disturbo ossessivo-compulsivo (con l'eccezione del risperidone), disturbo post-traumatico da stress, demenza e disturbi della personalità sono di scarsa qualità e perciò il loro uso non ne è raccomandato se non come farmaci di ultima scelta, specie quando il rischio di effetti collaterali gravi come disturbi metabolici e cardiocircolatori, del movimento e sedazione sono importanti.

Secondo le ultime ricerche, non sono utili nel trattamento dell'aggressività negli adulti con demenza, nei disturbi del comportamento alimentare e nei disturbi della personalità. Anche se specie quelli con proprietà antistaminiche e sedative sono a volte prescritti per il trattamento dell'insonnia, non sono indicati per tale uso in quanto non vi sono evidenze cliniche a favore del loro impiego. L'interferenza con la trasmissione dopaminergica può poi generare insonnia come effetto collaterale paradosso.

Non sono raccomandati per l'uso nei giovani (se non per psicosi, gravi disturbi pervasivi di personalità, comportamento violento anche nei soggetti con disabilità psichica quando altri trattamenti non hanno sortito benefici). In questi casi si raccomanda la valutazione individuale del farmaco da utilizzare in base, primariamente, al profilo di effetti collaterali e alla tollerabilità per ogni singolo paziente.

Schizofrenia L'effetto principale di un trattamento con antipsicotici è quello di ridurre i cosiddetti sintomi "positivi" della schizofrenia, ovvero deliri e allucinazioni. Tuttavia gli studi indicano che conseguentemente all'assunzione di neurolettici, specie quelli di prima generazione, peggiorano gli episodi di apatia, mancanza di affetto emotivo, mancanza di interesse nelle interazioni sociali (sintomi negativi della schizofrenia), mentre dal punto di vista cognitivo si possono avere effetti come pensieri disordinati e una ridotta capacità di pianificare ed eseguire attività. In generale, l'efficacia del trattamento con antipsicotici nella schizofrenia sembra aumentare con la gravità dei sintomi di base. Le applicazioni di questi farmaci nel trattamento della schizofrenia includono il trattamento del primo episodio di psicosi, la successiva terapia di mantenimento e il trattamento di episodi ricorrenti di psicosi acuta.

È doveroso ricordare che i neurolettici non curano il disturbo all'origine, bensì dovrebbero attenuare i sintomi esteriori della malattia, quali deliri, allucinazioni e disforia. L'utilizzo come profilassi in soggetti con sintomi prodromici è utile per ridurre i sintomi del disturbo ma non sembra modificarne in modo significativo il decorso.

Disturbo bipolare Gli antipsicotici sono usati comunemente nel trattamento di prima linea degli episodi maniacali e misti associati a disturbo bipolare, spesso in combinazioni con stabilizzanti dell'umore come litio o valproato. Il motivo di questa combinazione è il ritardo terapeutico degli stabilizzatori dell'umore di cui sopra (per ottenere gli effetti terapeutici del valproato sono di solito necessari circa cinque giorni dall'inizio del trattamento, mentre il litio solitamente richiede almeno una settimana prima di dare gli effetti terapeutici).

Alcuni antipsicotici atipici (olanzapina e quetiapina) si ritiene che siano efficaci in monoterapia nel trattamento della depressione bipolare e dei deliri maniacali, cioè senza l'aggiunta di altri farmaci di supporto.

Somministrazione Gli antipsicotici possono essere somministrati per via orale, intramuscolare o endovenosa: in particolare le forme farmaceutiche che richiedono iniezione vengono utilizzate o quando è necessario ottenere un rapido effetto per il trattamento delle crisi acute, oppure per la somministrazione dei farmaci depot cioè delle formulazioni a lunghissima durata d'azione che permettono somministrazioni del farmaco molto distanziate nel tempo, da utilizzare ad esempio nel trattamento di pazienti con scarsa aderenza al trattamento.

Meccanismo di azione Gli antipsicotici presentano un'azione prevalentemente antidelirante e antiallucinatoria. A dosaggi adeguati riducono il delirio, le allucinazioni, le anomalie comportamentali degli psicotici favorendone il reinserimento sociale. Se assunti da un soggetto non psicotico, non producono uno stato di sedazione quanto piuttosto un'estrema indifferenza agli stimoli ambientali e un fortissimo appiattimento emotivo (effetto atarassizzante).

I siti d'azione principali dei farmaci antipsicotici sono le vie dopaminergiche mesocorticali, tuberoinfibulari e nigrostriatali, in particolare sono di interesse clinico quelle che dal livello mesencefalico si proiettano verso l'area del pensiero situata nella corteccia mentre l'interferenza con le altre è alla base di effetti collaterali come rispettivamente disturbi endocrini e del movimento.

I bersagli sono i recettori della dopamina che vengono inibiti, in particolare è il blocco dei recettori D2 post sinaptici a generare i maggiori effetti terapeutici (gli altri target dopaminergici sono i recettori D1, D3, D4).

I farmaci neurolettici vengono classicamente divisi in due categorie: I tipici, che hanno una bassa costante di dissociazione e varie potenze d'azione verso i recettori dopaminergici, in particolare sul sottotipo D2 su cui agiscono come potenti antagonisti. Essendo molto attivi in tal senso e poco selettivi per le diverse aree cerebrali, mostrano una maggiore incidenza di effetti collaterali di tipo extrapiramidale. Data la loro efficacia sono spesso preferiti nella gestione delle crisi acute. Si dividono in base alla potenza di legame con il recettore dopaminergico (che non ha nulla a che vedere con l'efficacia terapeutica) in farmaci ad alta potenza (che hanno maggiore incidenza di effetti extrapiramidali ma minore sedazione), media e bassa potenza (che possiedono spesso effetti collaterali anticolinergici che possono però diminuire i disturbi del movimento).