Latorvastatina è un composto appartenente alla famiglia delle statine, che viene impiegato in associazione alla dieta, all'attività fisica e alla ricerca della perdita di peso per abbassare l'ipercolesterolemia, trattare le condizioni associate e prevenire la malattia cardio-cerebrovascolare. Il farmaco sembra stabilizzare la placca aterosclerotica e prevenire l'ictus cerebri attraverso meccanismi antinfiammatori.
In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Pfizer con il nome commerciale Torvast e dalla società Laboratori Guidotti con il nome Totalip nella forma farmaceutica di compresse rivestite da 10, 20, 40 e 80 mg. Il farmaco è anche commercializzato da numerose altre società farmaceutiche come medicinale equivalente.
Atorvastatina fu sintetizzata nel 1985 da Bruce Roth della Parke-Davis Warner-Lambert Company (ora Pfizer). Tra i farmaci più venduti al mondo nella storia farmaceutica la molecola ha generato ricavi per 125 miliardi di dollari ed è stata ai vertici della lista delle sostanze più vendute al mondo per oltre un decennio.
Farmacodinamica Atorvastatina appartiene alla famiglia delle statine (o vastatine), e come queste agisce come inibitore selettivo e competitivo dell'enzima HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metiglutaril coenzima A reduttasi), l'enzima deputato alla conversione di 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore fondamentale nella biosintesi del colesterolo.
L'organo bersaglio principale su cui agisce atorvastatina per abbassare il colesterolo è il fegato. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano a partire dalle VLDL e sono catabolizzate in particolare dal recettore ad alta affinità per le LDL. Il farmaco determina un aumento del numero dei recettori per le LDL sulla superficie degli epatociti, e a questo consegue perciò un incremento della captazione e del catabolismo di queste lipoproteine. Inoltre la molecola inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo in sostanza il numero totale di lipoproteine appartenenti a entrambe le classi, VLDL e LDL.
Studi clinici hanno evidenziato che atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (tra il 30% e il 46%), colesterolo LDL (41%-61%), apolipoproteina B (34%-50%) e trigliceridi (14%-33%) provocando nel contempo incrementi variabili del colesterolo HDL e dei livelli di apolipoproteina A1.
Farmacocinetica Dopo somministrazione per via orale atorvastatina viene rapidamente assorbita dal tratto gastroenterico, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima (Cmax) entro 1-2 ore (Tmax) dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del farmaco è pari a circa il 14%, ma la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La causa principale della bassa disponibilità sistemica è attribuibile alla clearance presistemica a livello della mucosa gastroenterica e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. L'assunzione di atorvastatina con il cibo determina una riduzione del 25% della Cmax e una riduzione del 9% della AUC.
Il legame del farmaco con le proteine del plasma è superiore al 98%. Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 attraverso processi di idrossilazione in metaboliti orto e para idrossilati, così come in diversi metaboliti beta-ossidati. I derivati orto- e para-idrossilati sono responsabili del 70% circa dell'attività inibitoria per l'HMG-CoA reduttasi.
Il metabolita orto-idrossilato subisce un ulteriore metabolismo tramite un processo di glucuronidazione. Atorvastatina è un substrato per il citocromo CYP3A4, pertanto è sensibile sia agli inibitori sia agli induttori dello stesso, i quali determinano rispettivamente un aumento o una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche del farmaco.
Questa interazione è stata testata in vitro con la somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore dell'isoenzima CYP3A4, la quale, come atteso, ha comportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. La via di eliminazione principale di atorvastatina è quella biliare, dopo il metabolismo epatico e/o extraepatico. L'emivita di eliminazione media nel plasma nell'essere umano è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività inibitoria per l'HMG-CoA reduttasi si aggira invece tra le 20 e le 30 ore, a causa del contributo dei metaboliti attivi.
Usi clinici Atorvastatina trova utilizzo nell'adulto, adolescenti e bambini con più di 10 anni di età affetti da ipercolesterolemia primaria, ipercolesterolemia familiare eterozigote o iperlipemia mista (tipo IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson) in aggiunta alla dieta per diminuire i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, quando la risposta a dieta e misure non farmacologiche sia risultata insoddisfacente.
È usata anche per trattare l'ipercolesterolemia familiare omozigote in associazione o in alternativa ad altri trattamenti ipolipemizzanti.
Atorvastatina è stata anche autorizzata per la prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori (ad esempio infarto del miocardio, ictus, angina instabile) in soggetti che sono considerati a rischio elevato di insorgenza di un primo evento cardiovascolare, così come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.
Il farmaco trova anche indicazione in prevenzione secondaria per i soggetti sottoposti a interventi di rivascolarizzazione.
Secondo lo STAREE, studio randomizzato in doppio cieco con placebo, condotto per 6 anni su oltre 10.000 ultrasettantenni senza malattie cardiovascolari, diabete o demenza noti, in maggioranza donne, 40 mg di atorvastatina hanno ridotto del 30% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori rispetto al placebo, senza tuttavia aumentare la vita libera da demenza o disabilità.
Effetti collaterali e indesiderati Tipi di reazioni Comuni (>1/100, <1/10) Non comuni (>1/1.000, <1/100) Rare (>1/10.000, <1/1.000) Molto rare (<1/10.000) Infezioni e infestazioni Nasofaringite Disturbi del sistema sanguigno e linfatico Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche Anafilassi Disturbi del metabolismo e nutrizione Iperglicemia Ipoglicemia Aumento di peso Anoressia Disturbi psichiatrici Incubi, Insonnia Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Parestesia Ipoestesia Disgeusia Amnesia Neuropatia periferica Patologie dell'occhio Visione offuscata Disturbi della vista Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Perdita dell'udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore faringolaringeo Epistassi Patologie gastrointestinali Stipsi Flatulenza Dispepsia Nausea Diarrea Vomito Dolore addominale Eruttazione Pancreatite Patologie epatobiliari Epatite Colestasi Insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Eruzioni cutanee Prurito Alopecia Edema angioneurotico Eruzioni bollose Eritema multiforme Sindrome di Stevens-Johnson Epidermolisi necrotica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico Mialgia Artralgia Dolore alle estremità Spasmi muscolari Gonfiore alle giunture Dolore alla schiena Dolore al collo Affaticamento muscolare Miopatia (1) Miosite (1) Rabdomiolisi (1) Tendinopatia (complicata talvolta da rottura) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche Malessere Astenia Dolore al petto Edema periferico Affaticamento Piressia Esami diagnostici Anomalie della funzionalità epatica Aumento della creatinfosfochinasi Aumenti delle transaminasi sieriche Test urine positivo ai leucociti
(1) La miopatia indotta da statine comprende diversi disturbi muscolari, dalla mialgia alla miosite (incremento dei livelli di creatinfosfochinasi >= 10 ULN) fino alla rabdomiolisi, che se non trattata porta a danno d'organo irreversibile con rischio di morte. Aumenti lievi e transitori di creatinfosfochinasi associati al trattamento con statine, non assumono rilevanza clinica nella maggior parte dei pazienti e non richiedono l'interruzione della terapia farmacologica. Di fronte a incrementi elevati (superiori a 10 volte il limite massimo superiore) e/o in associazione a sintomi quali dolorabilità muscolare diffusa e mialgia, in genere si sospende il farmaco e si verifica se tali sintomi sono riconducibili a miopatia.
L'incidenza di miopatia da statina è dose-dipendente: si va da 0,02% con la dose di 20 mg fino a 0,53% con la dose di 80 mg. Dati della FDA riportano un'incidenza quattro volte più alta per la rabdomiolisi da lovastatina, atorvastatina e simvastatina in monoterapia rispetto a fluvastatina e pravastatina, sempre in monoterapia. Il rischio di miopatia aumenta se la statina è somministrata insieme a farmaci che possono inibirne il metabolismo con conseguente aumento della sua esposizione sistemica o in associazione a farmaci che di per sé possono causare miopatia (niacina e fibrati). Sebbene l'atorvastatina sia metabolizzata dal CYP3A4, il rischio di miopatia per interazione farmacometabolica con farmaci potenti inibitori del CYP3A4 sembrerebbe inferiore rispetto a simvastatina e lovastatina, perché l'incremento della concentrazione plasmatica dovuto all'inibizione dell'isoenzima citocromiale è apparentemente modesto.
Il rischio e la gravità della miopatia possono essere aumentate da turbe funzionali epatiche, insufficienza renale, infezioni gravi, ipotiroidismo, anamnesi positiva per disturbi muscolari su base ereditaria, tossicità muscolare da precedente trattamento farmacologico ed età avanzata. Valori pre-trattamento della creatinfosfochinasi > 5 volte ULN controindicano l'impiego dell'atorvastatina. Dolore muscolare inspiegabile, tensione o debolezza muscolare, debolezza generalizzata associata a febbre o fatica, alterazione del colore delle urine possono essere sintomi riconducibili a miopatia. Nei pazienti anziani la rabdomiolisi può presentarsi anche semplicemente come debolezza muscolare non accompagnata a dolore.
Poiché la creatinfosfochinasi tende ad aumentare rapidamente e non progressivamente, non è necessario il monitoraggio periodico dei livelli ematici, se non vi sono sintomi clinici correlabili a tossicità muscolare (dolore, debolezza, urine scure). Inoltre sono riportati in letteratura episodi di miopatia in pazienti con livelli di creatinfosfochinasi nella norma. Se i pazienti presentano livelli di creatinfosfochinasi lievemente o moderatamente elevati in presenza di miopatia non progressiva, può essere ragionevole, in pazienti a elevato rischio cardiovascolare, continuare la terapia farmacologica eventualmente riducendo la dose della statina in uso o sostituendola con un'altra.
Controindicazioni Atorvastatina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure a uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmaceutica. Il farmaco è inoltre controindicato nei soggetti affetti da porfiria, da malattia epatica in fase attiva, negli alcolisti o in coloro che registrano incrementi persistenti e inspiegabili delle transaminasi, oltre tre volte i valori normali di riferimento. Infine non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, e in quelle che allattano al seno oppure che sono in età fertile ma non ricorrono a adeguate misure contraccettive.
Dosi terapeutiche Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto delle concentrazioni di base del colesterolo LDL, dell'obiettivo del trattamento e della risposta del paziente. La dose iniziale usuale è pari a 10 mg, in una singola somministrazione. Adeguamenti del dosaggio possono essere fatti dopo un adeguato intervallo di tempo (in genere almeno quattro settimane). La dose massima è di 80 mg, sempre in singola somministrazione. Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista La maggior parte dei soggetti necessita di 10 mg al giorno. Ipercolesterolemia familiare eterozigote