La malattia di Crohn o morbo di Crohn, nota anche come enterite regionale, è una malattia infiammatoria cronica dell'intestino (MICI) che può colpire qualsiasi parte del tratto gastrointestinale, dalla bocca all'ano, provocando una vasta gamma di sintomi. Essa causa principalmente dolori addominali, diarrea (che può anche essere ematica se l'infiammazione è importante), vomito o perdita di peso, ma può anche causare complicazioni in altri organi e apparati, come eruzioni cutanee, artriti, infiammazione degli occhi, stanchezza e mancanza di concentrazione.
La malattia di Crohn è considerata una malattia autoimmune, in cui il sistema immunitario aggredisce il tratto gastrointestinale provocando l'infiammazione, anche se viene classificata come un tipo particolare di patologia infiammatoria intestinale. Ci sono prove di una predisposizione genetica per la malattia e questo porta a considerare gli individui con fratelli ammalati tra gli individui ad alto rischio. La malattia di Crohn tende a presentarsi inizialmente negli adolescenti e nei ventenni, con un alto picco di incidenza tra i cinquanta e i settant'anni, anche se la malattia può manifestarsi a qualsiasi età.
Non esiste ancora una terapia farmacologica risolutiva o una terapia chirurgica eradicante per la malattia di Crohn. Le possibilità di trattamento sono limitate al controllo dei sintomi, al mantenimento della remissione e alla prevenzione delle ricadute.
La malattia prende il nome dal gastroenterologo statunitense Burrill Bernard Crohn, che nel 1932, insieme a due colleghi, ha descritto per primo una serie di pazienti con infiammazione dell'ileo terminale, solitamente la zona più colpita dalla malattia. Per questo motivo, la malattia è stata anche chiamata ileite regionale o enterite regionale.
Classificazione
La malattia di Crohn è un tipo di malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI). Si manifesta solitamente nel tratto gastrointestinale e può essere classificata in base alla regione specifica colpita. Nel 50% dei casi viene classificata come ileocolica di Crohn e colpisce l'ileo (l'ultima parte dell'intestino tenue che si collega all'intestino crasso) e l'intestino crasso. Nel 30% di essi prende il nome di ileite di Crohn, manifestandosi solo nell'ileo, mentre nel restante 20% colpisce esclusivamente l'intestino crasso, chiamandosi colite di Crohn e può risultare particolarmente difficile da distinguersi dalla colite ulcerosa.
La malattia di Crohn gastroduodenale causa l'infiammazione allo stomaco e alla prima parte dell'intestino tenue, chiamata duodeno. La malattia può attaccare qualsiasi parte del tratto digerente, dalla bocca all'ano. Tuttavia, gli individui colpiti dalla malattia raramente escono al di fuori di queste tre classificazioni.
La malattia di Crohn può essere anche classificata in base al suo comportamento in fase di progressione. Questa classificazione prende il nome di "classificazione di Vienna". La malattia può presentarsi in tre categorie diverse: stenosante, penetrante e infiammatoria. La tipologia stenosante provoca un restringimento dei visceri che può portare ad una occlusione intestinale o alla modifica delle dimensioni delle feci. La malattia penetrante crea dei passaggi anomali (fistole) tra l'intestino e le altre strutture, come la pelle. La tipologia infiammatoria causa l'infiammazione senza causare stenosi o fistole.
Storia
Nel 1932 fu descritta per la prima volta l'ileite segmentaria, ritenuta una malattia dell'ileo, dal dottor Burrill Bernard Crohn, che tenne una conferenza a New Orleans, insieme ai suoi collaboratori Leon Ginzburg, e Gordon Oppenheimer al congresso dellAmerican Medical Association. Tale malattia era localizzata nella parte finale dell'ileo, tanto da essere chiamata anche ileite terminale.
In seguito alla descrizione di numerosi casi, divenne evidente che la localizzazione ileale è preponderante ma non esclusiva, pertanto la malattia fu ribattezzata in onore del più importante fra gli scopritori.
Epidemiologia La malattia di Crohn è diffusa in tutto il mondo e raggiunge la massima prevalenza nelle nazioni occidentali. Il rapporto tra femmine e maschi colpiti è intorno a 1,35:1. I fumatori presentano due volte di più la probabilità di sviluppare la malattia di Crohn rispetto ai non fumatori. La malattia di Crohn colpisce tra le e persone nel Nord America. La prevalenza stimata per il Nord Europa va da 27 a 48 per abitanti.
La sua incidenza annuale è di circa 3 casi ogni abitanti negli Stati Uniti e tra i 4 e i 10 ogni abitanti in Scandinavia e in Gran Bretagna. L'incidenza e la prevalenza di questa patologia è in aumento. Può manifestarsi a qualsiasi età, con un picco nella seconda e terza decade e uno secondario tra sesta e settima. Alcuni gruppi etnici (come gli ebrei ashkenaziti) hanno tassi di incidenza significativamente più alti della media.
In alcune famiglie è stata notata una maggiore presenza della malattia; ciò suggerisce l'ipotesi di una predisposizione genetica, collegata in special modo al gene HLA-B27; ciò non è però provato, e l'ipotesi risulta dunque ancora incerta.
La malattia si riscontra in percentuale maggiore nelle persone di sesso femminile oltre i 20 anni, ma va estendendosi anche a soggetti di più giovane età.
Eziologia
Anche se l'eziologia esatta della malattia di Crohn è ancora sconosciuta, una combinazione di fattori ambientali e predisposizione genetica sembra essere la causa più probabile. I fattori di rischio genetici sono stati completamente chiariti, rendendo la malattia di Crohn la prima malattia genetica complessa in cui si sia fatta luce sul contesto genetico. Il rischio relativo di contrarre la malattia quando si ha una mutazione in uno dei geni di rischio, tuttavia, è in realtà molto basso (circa 1:200). In termini generali, i dati genetici indicano disfunzioni del sistema immunitario innato nei pazienti con malattia di Crohn, e la valutazione diretta di immunità del paziente conferma questa caratteristica. Ciò aveva portato la malattia a essere vista come un'innata deficienza immunitaria, in quanto l'infiammazione cronica è causata da immunità adattativa che cerca di compensare la ridotta funzionalità del sistema immunitario innato.
Genetica
Alcune ricerche hanno indicato che la malattia di Crohn possa avere una causa genetica. Le persone che hanno un fratello o sorella affetto dalla malattia hanno 30 volte più probabilità di svilupparla rispetto alla popolazione generale.
Le mutazioni nel gene CARD15 (noto anche come il gene NOD2), presente sul cromosoma 16, sono associate alla malattia di Crohn.
Anche modificazioni a carico dei TLR (Toll-like Receptor, una famiglia di recettori di membrana cui è deputato il riconoscimento di determinate parti batteriche), presenti sulle cellule endoteliali intestinali e sulle cellule presentanti l'antigene, sembrerebbero essere implicate nella malattia di Crohn.
In studi precedenti, solo due geni erano stati legati alla malattia, ma gli scienziati ora credono che più di trenta geni giochino un ruolo in essa, sia direttamente attraverso causalità che indirettamente come una variabile mediatore. Anomalie del gene XBP1 sono state identificate come fattori causali delle malattie infiammatorie intestinali.
Fattori ambientali
Per la sua prevalenza nelle zone ad alta industrializzazione, si crede che la dieta possa essere una delle cause della malattia. Una correlazione positiva è stata trovata tra l'incidenza della malattia e un apporto maggiore di proteine animali, proteine del latte e un rapporto maggiore di omega-6 e acidi grassi polinsaturi omega-3. È stata invece trovata una correlazione negativa dell'incidenza della malattia nell'aumento del consumo di proteine vegetali e nessuna correlazione con le proteine di pesce. Il fumo è stato dimostrato essere un fattore determinante nell'aumento del rischio del ritorno della malattia in fase attiva. L'introduzione della contraccezione ormonale negli Stati Uniti nel 1960 è collegata a un drammatico aumento del tasso di incidenza della malattia di Crohn. Anche se un legame causale non è stato effettivamente dimostrato, permangono i timori che questi farmaci agiscano sul sistema digestivo in modo simile al fumo. Numerosi studi scientifici hanno postulato l'isotretinoina come una possibile causa della malattia di Crohn in alcuni pazienti.
Microbi
Si ritiene che alcuni microrganismi possano sfruttare a proprio vantaggio la debolezza della mucosa e l'incapacità di rimuovere i batteri dalla parete intestinale dell'ospite, condizioni entrambe presenti nella malattia di Crohn. La presenza di diversi batteri nei tessuti e le risposte variabili agli antibiotici suggeriscono che la malattia di Crohn non sia singola, ma una serie di malattie correlate a differenti agenti patogeni.
Diversi studi hanno rilevato una forte associazione del Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP), che causa una malattia simile nei bovini, la paratubercolosi. Alcuni hanno permesso di osservare un miglioramento della prognosi con i farmaci specifici per micobatteri, mentre altri hanno escluso l'efficacia della terapia antibiotica; tuttavia, trattandosi di terapie ex adiuvantibus, uno schema terapeutico standardizzato in termini di scelta degli antibiotici e di posologia non è ancora stato identificato. Il gene NOD2, coinvolto nella suscettibilità genetica alla malattia di Crohn, è associato ad una ridotta capacità dei macrofagi di uccidere il MAP, diminuite immunità innata e adattativa dell'ospite e una risposta immunitaria insufficiente, necessaria al controllo dei micobatteri intracellulari. I macrofagi infettati col MAP sono associati a un'alta produzione di TNF-α.
Altri studi hanno associato alla malattia specifici ceppi di Escherichia coli enteroaderente: in particolare il ceppo aderente-invasivo (AIEC) è più comune nelle persone affette dalla malattia di Crohn, produce rispetto alle specie non enteroaderenti biofilm più potenti che si correlano a una sostanziale adesione e invasività dei neutrofili e riesce a bloccare l'autofagia durante la fase autolisosomiale, garantendo la sopravvivenza dei batteri intracellulari e l'induzione dell'infiammazione. L'infiammazione promuove la proliferazione dell'AIEC e la disbiosi nell'ileo, indipendentemente dal genotipo. Le specie AIEC si replicano estensivamente all'interno dei macrofagi e inducono la secrezione di vaste quantità di TNF-α.
L'ipotesi della "catena del freddo" è che batteri criofili come Yersinia e Listeria contribuiscano alla malattia. Una correlazione statistica è stata trovata tra l'avvento dell'utilizzo della refrigerazione negli Stati Uniti e varie parti d'Europa e l'aumento della malattia.
Apparentemente c'è un collegamento tra la malattia di Crohn, Mycobacterium e altri batteri patogeni e marcatori genetici. In molte persone, fattori genetici predispongono gli individui all'infezione da Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis. Questo batterio produce mannani, che proteggono dalla fagocitosi esso e diversi altri batteri, causando una varietà di infezioni secondarie.
La relazione tra determinati tipi di batteri e la malattia di Crohn resta tuttora poco chiara.
Sistema immunitario
Anomalie nel sistema immunitario sono state spesso ritenute causa della malattia di Crohn. Molti ritengono la malattia una malattia autoimmune causata da una risposta abnorme alle citochine da parte dei linfociti. Il gene, che studi hanno fortemente correlato alla malattia, è l'ATG16L1 il quale può indurre l'autofagia ed è in grado di ostacolare la capacità del corpo di attaccare i batteri invasivi.