La ketamina è una sostanza appartenente alla classe delle arilcicloexilamine con effetti analgesici, dissociativi e anestetici. Inizialmente sintetizzata nel 1962 dal chimico Calvin Stevens per la compagnia farmaceutica Parke-Davis, è utilizzata sin dagli anni ’70 come anestetico generale in medicina umana e veterinaria.
Agisce prevalentemente come antagonista non competitivo del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato), modulando la trasmissione glutammatergica e inducendo, a seconda dei dosaggi, sedazione, analgesia, stati alterati di coscienza e distorsioni percettive senza tuttavia influenzare significativamente altre funzioni, in particolare quella respiratoria.
A dosi subanestetiche, è utilizzata a scopo ricreativo per via dei suoi effetti dissociativi e allucinogeni. Inserita nella Tabella I della Convenzione delle Nazioni Unite del 1971 sulle sostanze psicotrope, la ketamina è soggetta a restrizioni variabili a livello internazionale, ma continua ad essere impiegata legalmente in ambito medico.
Negli ultimi due decenni ha suscitato crescente interesse per il suo rapido effetto antidepressivo in pazienti con depressione resistente e disturbi dell'umore. A marzo 2019 l'ente del farmaco statunitense (FDA) e in seguito anche quello europeo (EMEA), ha approvato una formulazione di spray nasale a base di un suo enantiomero a basse dosi, l’esketamina, per il trattamento della depressione in pazienti con patologia resistente ad altri trattamenti. È in sperimentazione per i trattamento di diverse altre patologie psichiatriche, tra cui disturbo da stress post-traumatico (PTSD), ansia e disturbi dell'umore, disturbo bipolare e dipendenze.
È commercializzata dalla società farmaceutica Parke-Davis con il nome di Ketalar, e da altre società con i nomi di Ketanest e Ketaset. La ketamina è segnalata dalla World Health Organization nel suo Listino dei medicinali essenziali, una lista che elenca i farmaci efficaci e sicuri indispensabili ad un ospedale.
Chimica La Ketamina è un composto appartenente alla classe delle arilcicloesilammine, caratterizzate cioè da due anelli (uno saturo ed uno aromatico) che presentano un gruppo amminico. È un composto chirale e la maggior parte delle preparazioni farmaceutiche di Ketamina sono racemiche, anche se alcune marche vantano differenze di proporzioni tra gli enantiomeri. L'enantiomero farmacologicamente più attivo è la (S)-ketamina.
Alla stessa famiglia di composti appartiene la fenciclidina, un composto utilizzato precedentemente alla commercializzazione della ketamina come anestetico generale, rispetto alla quale presenta maggiori effetti collaterali (la fenciclidina può infatti causare psicosi e reazioni violente) e una durata d'azione maggiore (45 minuti-1 ora) che lo rendevano meno maneggevole dal punto di vista medico ma che gli avevano fatto guadagnare notorietà come stupefacente con il nome di polvere d'angelo.
Farmacocinetica Dopo somministrazione per via parenterale (endovenosa ed intramuscolare), la ketamina viene rapidamente assorbita e si distribuisce ampiamente nei tessuti biologici. La ketamina non si lega in quantità apprezzabile alle proteine sieriche. Il farmaco viene escreto prevalentemente per via urinaria (tra l'85% ed il 95%), sia in forma immodificata che come metaboliti.
Farmacodinamica La ketamina presenta un'azione anestetica generale, di tipo non barbiturico, con una rapida velocità di azione. Nell'uomo, quando somministrato per via endovenosa ed al dosaggio di 1 mg/kg, provoca analgesia e anestesia nel giro di 30 secondi; lo stato anestetico perdura per un tempo variabile da 3 a 25 minuti e non comporta depressione respiratoria o alterazione dei riflessi delle vie aeree. Come evidenziato anche attraverso gli animali da esperimento, produce un'azione per lo più catalettica e anestetica piuttosto che sedativa e ipnotica. Ketamina determina quindi un'anestesia dissociativa, in quanto ha effetti depressivi sul sistema talamo-corticale e attivanti il sistema limbico e la formazione reticolare.
L'azione analgesica ed anestetica della ketamina è stata messa in relazione con l'attività di blocco del recettore NMDA. Si ipotizza che lo stesso meccanismo sia alla base dell'effetto antidepressivo della molecola. Tuttavia, uno studio condotto su modello murino presentato nell'ottobre 2015, e pubblicato su Nature nel maggio 2016, ha trovato che la sua attività farmacologica, almeno nei topi, non è determinata dall'inibizione del recettore NMDA, ma, piuttosto, da un'attivazione sostenuta di un diverso recettore del glutammato, il recettore AMPA, da parte del metabolita (2R,6R)-idrossinorketamina. Nei fatti, quindi, l'azione dell'idrossinorketamina, nel modello murino, è dovuta alla stimolazione di un recettore del glutammato (il recettore AMPA) piuttosto che a un'inibizione di un recettore (il recettore NMDA). Dallo studio non è ancora emerso se tale stimolazione sia effetto diretto o indiretto dell'azione del metabolita.
Nello stesso studio, inoltre, l'idrossinorketamina ha mostrato effetti antidepressivi senza esibire alcuno degli effetti collaterali di norma associati al trattamento farmacologico con ketamina.
La ketamina ad alte dosi, sufficienti a determinare attività anestetica nelle cellule di neuroblastoma umano in coltura, è in grado di legarsi ai recettori per gli oppiacei di tipo μ, tuttavia in assenza di attività agonista. La ketamina interagisce con i recettori muscarinici, con le vie discendenti del dolore monoamminergiche e con i canali del calcio voltaggio-dipendenti.La ketamina ha un'azione broncodilatatrice e tende ad aumentare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. Gli effetti sulla respirazione, particolarmente nella fase iniziale, sono invece di tipo depressivo. La ketamina determina un'anestesia dissociativa, in quanto ha effetti depressivi sul sistema talamo-corticale e attivanti il sistema limbico e la formazione reticolare.
Sia nell'animale sia nell'uomo la ketamina ha dimostrato un'azione anticonvulsivante. Il farmaco determina un aumento del consumo cerebrale di ossigeno, con incremento del flusso cerebrale, una riduzione della resistenza vascolare cerebrale. Aumenta, inoltre, la pressione del liquido cefalorachidiano. Di conseguenza, aumenta la frequenza respiratoria (ma non nei piccoli roditori), il tono simpatico e le secrezioni delle vie aeree. Riguardo all'apparato cardio-vascolare induce aumento della pressione arteriosa, della gittata cardiaca e della contrattilità miocardica: per tale caratteristica (azione cronotropa e inotropa positiva) viene raccomandato come farmaco induttore dell'anestesia generale nei pazienti in grave stato di shock (soprattutto nei soggetti in shock emorragico).
Nel ratto la DL50 ammonta a 58 mg/kg per via venosa, 223 mg/kg per via intraperitoneale e 446 mg/kg per via orale. In esperimenti su topi da laboratorio è stato riscontrato che la ketamina può danneggiare il sistema nervoso centrale dei topi, causando la cosiddetta lesione di Olney (vacuolizzazione neuronale), che però compare, al contrario di altre sostanze antagoniste dei recettori NMDA, solo ad alti dosaggi (40 mg/kg).
Usi clinici
La ketamina è ampiamente utilizzata per interventi chirurgici, in genere di breve durata, soprattutto in campo pediatrico, traumatologico e in ambito veterinario. Viene anche usata per indurre l'anestesia prima di somministrare altri anestetici generali, oppure come supplemento all'impiego di altri anestetici. A titolo d'esempio viene spesso impiegata nel corso di manovre di sbrigliamento, in caso di medicazioni dolorose (ad esempio nei pazienti ustionati) e altri interventi chirurgici superficiali. Ad essa si può ricorrere nel caso di diverse manovre neurodiagnostiche (mielogrammi, ventricologrammi, punture lombari) e procedure diagnostiche e chirurgiche su occhio, orecchio, naso e bocca.
Uso anestesiologico La ketamina è un anestetico di carattere dissociativo. Poiché si tratta di un anestetico in grado di sopprimere la respirazione molto meno rispetto alla maggior parte di altri anestetici disponibili, risulta ancora ampiamente usata in campo medico anestesiologico. Tuttavia, soprattutto a causa delle allucinazioni che può causare, non è generalmente utilizzata come anestetico primario, anche se può divenire l'anestetico di scelta quando non siano disponibili affidabili apparecchiature di ventilazione. La ketamina è anche uno dei pochi anestesici somministrabili per via orale, endovenosa ed intramuscolare. Il paziente sottoposto ad anestesia con ketamina, pur avendo un notevole grado di analgesia, non dorme come dopo somministrazione di tiobarbiturico o altro anestetico endovenoso. Il paziente può infatti vocalizzare suoni, presentare nistagmo, conservare i riflessi faringo-laringei e può presentare lacrimazione. Il paziente mantiene sia i riflessi oculari che quelli laringei e vede l'aumento di tutte le secrezioni (saliva, lacrime, secrezioni tracheo-bronchiali). In alcuni casi per questo motivo si preferisce associare un farmaco capace di ridurre il flusso salivare, come ad esempio l'atropina. La ketamina può causare intensa attività onirica e, come già detto, talvolta psicosi allucinatoria. Al risveglio il paziente deve recuperare gradatamente l'orientamento spazio-temporale e trovarsi in assenza di stimoli che potrebbero provocare allucinazioni. Le allucinazioni possono essere prevenute da una precedente somministrazione di una benzodiazepina, cui può associarsi la acepromazina, il droperidolo, la xilazina, il butorfanolo, la medetomidina ed il propofol.
È stato dimostrato a livello sperimentale che neuroni coltivati in vitro in condizioni di anossia sopravvivono per più tempo rispetto ad altre colture campione non trattate con la suddetta sostanza. C'è ragione di pensare che l'organismo sfrutti molecole con azione simile in condizioni d'arresto cardiaco per preservare l'integrità del sistema nervoso centrale e periferico.
Dosi terapeutiche Anestesiologia: dose di induzione negli adulti per via endovenosa: la dose iniziale può variare da 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg in termini di ketamina base. Per via intramuscolare: dose iniziale 4–6 mg/kg. Nei bambini per via endovenosa, il dosaggio può variare da 1 mg/kg a 2 mg/kg, sempre in termini di ketamina base. Sedoanalgesia: negli adulti per via endovenosa il dosaggio è di 1–2 mg/kg iniziali e quindi 0,5–1 mg/kg in boli ripetuti. Per via intramuscolare 2,5–5 mg/kg. Va tenuto presente che la via intramuscolare oltre ad essere più lenta e richiedere dosaggi maggiori, è anche gravata da un maggior numero di effetti indesiderati. Uso psichiatrico Nei primi anni duemila, furono notate quasi per caso le proprietà antidepressive della ketamina nei pazienti in cui veniva utilizzata come anestetico. Da allora numerosi studi sono stati condotti, che hanno confermato la notevole efficacia di dosi subanestetiche e suballucinogeniche di ketamina (alle dosi utilizzate genera una lieve sedazione che perdura alcune ore), che è in grado di generare consistenti (si stima un miglioramento dei sintomi almeno doppio a quello generato mediamente dai classici antidepressivi) e rapidi (poche ore contro le settimane richieste dai classici antidepressivi monoaminergici) e persistenti (alcune settimane a seguito di una singola somministrazione) effetti antidepressivi e antisuicidari.