La segnalazione cellulare (cell signalling in inglese) fa parte di qualsiasi processo di comunicazione che regola le attività di base delle cellule e coordina tutte le azioni cellulari. La capacità delle cellule di percepire e rispondere correttamente al loro microambiente è alla base dello sviluppo, della riparazione dei tessuti, dell'immunità e dell'omeostasi dei tessuti normali. Gli errori nelle interazioni di segnalazione e nell'elaborazione delle informazioni cellulari sono responsabili di malattie come il cancro, l'autoimmunità e il diabete. Comprendendo la segnalazione cellulare, le malattie possono essere trattate più efficacemente e, teoricamente, si possono creare tessuti artificiali.

La biologia dei sistemi studia la struttura di base delle reti di segnalazione cellulare e come i cambiamenti in queste reti possono influenzare la trasmissione e il flusso di informazioni (trasduzione del segnale). Tali reti sono sistemi complessi nella loro organizzazione e possono presentare una serie di proprietà emergenti tra cui bistabilità e ultrasensibilità. L'analisi delle reti di segnalazione cellulare richiede una combinazione di approcci sperimentali e teorici, compreso lo sviluppo e l'analisi di simulazioni e modellazione.

Generalità I responsabili della comunicazione cellulare sono generalmente molecole extracellulari secrete da altre cellule o dalla cellula stessa che possono agire sulla cellula stessa, a brevi distanze o a lunghe distanze. Tali molecole sono catturate da recettori, che sono spesso proteine transmembrana collocate all'interno della membrana plasmatica con un sito di legame posto nello spazio extracellulare. Una delle categorie più frequenti di molecole che scatenano una risposta cellulare sono gli ormoni. Il legame del ligando (la molecola extracellulare) con il suo specifico recettore scatena la sua attivazione in una vasta gamma di modalità possibili e a sua volta, il recettore scatena una o più vie di segnalazione intracellulari. Le vie di segnalazione coinvolgono perlopiù proteine di segnalazione, possono essere relativamente semplici ma più spesso, negli organismi superiori, sono complesse ed interconnesse tra loro, non hanno specifica direzionalità e possono essere lette sia dalla membrana plasmatica verso il citoplasma o il nucleo che viceversa.

Le proteine non sono però gli unici attori di queste vie di segnalazione che spesso coinvolgono anche ioni inorganici, fosfolipidi, steroidi e loro derivati. Queste proteine infine fanno convergere la segnalazione a proteine effettrici, la cui conformazione viene alterata mediante opportune reazioni chimiche che possono portare alla loro attivazione o inattivazione. Di queste proteine fanno parte ad esempio i canali ionici, proteine regolatrici di geni, enzimi, proteine strutturali del citoscheletro, recettori intracellulari. Tali proteine agiscono su altri bersagli scatenando la risposta finale a quella data via di segnalazione che può essere l'alterazione dell'espressione genica, l'alterazione del metabolismo di una o più sostanze, la creazione di complessi proteici, il movimento della cellula per azione sul citoscheletro.

Le proteine intracellulari necessitano di un'emivita breve e rapida velocità di turnover affinché possano essere regolate dalla cellula, se infatti l'emivita fosse elevata, il range di regolazione possibile sarebbe inferiore. Il turnover aiuta inoltre a modificare la durata della risposta, dal momento che spesso queste proteine sono modificate (ad esempio mediante fosforilazione) per essere attivate, ne risulta che quando una proteina attivata è degradata il segnale diventa sempre più debole poiché viene rimpiazzata con una proteina inattiva pronta a ripristinare la segnalazione in seguito alla modificazione appropriata.

Molecole di segnalazione extracellulari Le molecole segnale conosciute sono migliaia e comprendono ioni inorganici, gas, amminoacidi, peptidi, proteine, nucleotidi, steroidi, lipidi, derivati di acidi grassi. Sono generalmente secrete da una cellula di segnalazione al fine di trasmettere un segnale ad una cellula bersaglio che si trova ad una distanza variabile. Possono essere secrete nella matrice extracellulare o in fluidi specifici, il più comune dei quali è il sangue. La concentrazione delle molecole di segnalazione è di norma molto bassa (10-8 M o inferiore) e i recettori cui si legano hanno affinità molto alta per questi ligandi (Ka 10-8 L\mol o superiore) per cui sono molto specifici. Ciascuna cellula riceve determinati tipi di molecole di segnalazione in base ai recettori che esprime sulla superficie o nel citoplasma. La specializzazione di una cellula determina quali tipi di recettori siano sintetizzati, quali tipologie di proteine di segnalazione intracellulare ed effettrici e in che modo agiscano le molecole di segnalazione su di loro.

Per questo, due cellule diverse riceventi una stessa molecola segnale possono rispondere diversamente. La diversità della risposta cellulare può dipendere anche da fattori quantitativi. Alcune cellule per esempio rispondono diversamente a seconda della concentrazione più o meno alta di una determinata molecola di segnalazione, dando luogo talvolta ad effetti opposti e apparentemente paradossali. La concentrazione della molecola di segnalazione assume un ruolo fondamentale nello sviluppo di un organismo dove gruppi di cellule indifferenziate o parzialmente indifferenziate acquisiscono destini cellulari differenti, un diverso numero di recettori, proteine di segnalazione ed effettrici per quella molecola e una differente specializzazione in base alla loro posizione rispetto al gradiente di concentrazione di quella data molecola generato dalla cellula di segnalazione. La molecola responsabile del differenziamento in questo caso è detta morfogeno.

Tipologie di segnalazione

Seguono le cinque possibili vie di comunicazione cellulare: autocrina, dipendente da contatto, paracrina, endocrina e sinaptica.

La comunicazione autocrina si verifica quando la cellula bersaglio è la stessa cellula di segnalazione. È una strategia molto usata da alcune cellule tumorali.

La comunicazione dipendente da contatto si verifica quando le molecole di segnalazione si trovano sulla superficie di una cellula e segnalano alle cellule bersaglio legandovisi senza abbandonarla. È molto usata da alcuni tipi di leucociti come i linfociti.

La comunicazione paracrina si verifica quando la molecola di segnalazione agisce a brevissima distanza su cellule bersaglio diverse poste presso la cellula di segnalazione. La velocità di questa segnalazione dipende dalla distanza delle cellule bersaglio e dalla risposta generata che può avvenire in frazioni di secondo, qualora sia finalizzata a cambiare la conformazione di una proteina, ma può richiedere anche minuti o ore quando modifica l'espressione genica. Una sua variante può essere considerata la comunicazione attraverso le giunzioni gap, effettuata con piccole molecole che diffondono attraverso i connessoni che connettono il citoplasma di due cellule adiacenti. Essi permettono anche l'uniformità delle condizioni elettriche delle cellule che interconnettono.

La comunicazione endocrina si verifica quando la molecola di segnalazione, spesso trasportata dal sangue, agisce su una cellula bersaglio posta a grande distanza. Tale molecola è spesso un ormone. È un tipo di segnalazione relativamente lenta, la cui velocità dipende dal flusso sanguigno o del fluido in cui è contenuta la molecola (un'alternativa potrebbe essere il liquido cefalorachidiano). La concentrazione di un ormone rispetta quanto detto sulle concentrazioni delle molecole di segnalazione, attestandosi di norma attorno ai 10-8 M o inferiore.

I neuroni utilizzano un particolare tipo di segnalazione che consiste nella produzione di potenziali d'azione che decorrono lungo i loro assoni sino a giungere presso strutture specializzate chiamate sinapsi, che contengono vescicole in cui sono immagazzinati i neurotrasmettitori; in risposta ad un potenziale d'azione alcune di queste vescicole si fondono con la membrana presinaptica, rilasciano i neurotrasmettitori nella fessura intersinaptica e questi si legano a recettori specifici posti sulla membrana postsinaptica, scatenando infine un ulteriore potenziale d'azione o comunque una risposta sul neurone o sulla cellula bersaglio, per poi essere degradati da enzimi specifici (ad esempio acetilcolinesterasi). Il tipo di comunicazione descritto, il più frequente nel sistema nervoso, è la sinapsi chimica, ma esistono anche sinapsi elettriche. La comunicazione sinaptica è molto veloce, dal momento che il potenziale d'azione può raggiungere velocità di 100 m\s e la cellula bersaglio è separata dal bottone sinaptico solo dalla stretta fessura intersinaptica, larga poche decine di nanometri. Il passaggio dalla membrana presinaptica a quella postsinaptica è molto veloce, nell'ordine di un millisecondo. La concentrazione dei neurotrasmettitori nella fessura intersinaptica è molto superiore a quella di altre molecole di segnalazione e può superare i 104 M, mediamente diecimila volte più di un ormone, anche se diminuisce rapidamente in seguito alla degradazione da parte di enzimi specifici. È anche vero che i recettori per i neurotrasmettitori hanno, al contrario di quelli ormonali, un'affinità molto più bassa ed è proprio questa caratteristica garantisce il pronto distacco e la rapida degradazione (o il recupero da parte di alcune proteine) del neurotrasmettitore a segnalazione avvenuta.

Recettori

I recettori sono proteine che legano specifiche molecole. La specializzazione di una cellula determina quali tipi di recettori siano espressi e quali invece non vengano espressi. Un recettore può contribuire a determinare la risposta cellulare ad una molecola di segnalazione in base al suo stato d'attivazione. Infatti buona parte dei recettori non sono semplicemente attivi o inattivi, ma possono assumere conformazioni che li rendono parzialmente attivi anche con vari livelli possibili d'attivazione. Alcune proteine per esempio non sono completamente attivate dopo una singola fosforilazione, ma necessitano di due fosforilazioni, oppure di due fosforilazioni e dell'interazione con la subunità di una seconda proteina e così via. Si distinguono recettori di superficie e recettori nucleari.

I recettori di superficie legano molecole di segnalazione che non riuscirebbero ad attraversare la membrana plasmatica altrimenti essendo idrofiliche (come alcuni neurotrasmettitori) e sono la tipologia di recettori più comune. Possono essere proteine estrinseche o proteoglicani, ma più comunemente sono proteine transmembrana. Si distinguono tre grandi classi di recettori di superficie: i recettori collegati a canali ionici, i recettori collegati a proteine G e i recettori collegati ad enzimi. Oltre a queste tre classi esistono altri recettori di superficie che non sono associati a nessuna delle tre. I recettori collegati a canali ionici si trovano in tutte le strutture specializzate nella trasmissione del segnale mediante sinapsi ed in particolare sulle membrane presinaptica e postsinaptica. I loro ligandi sono i neurotrasmettitori che aprono o chiudono i canali ionici a cui è associato ciascuno di questi recettori determinando un potenziale d'azione sulla cellula bersaglio o un altro tipo di risposta. Sono proteine transmembrana a passaggi multipli. I recettori collegati a proteine G una volta ricevuto il ligando agiscono attivando proteine G (cioè una proteina trimerica che lega GTP) a loro adiacenti le quali a loro volta determinano la regolazione dell'attività di una proteina bersaglio generalmente legata alla membrana ma separata dal recettore. L'attività della proteina bersaglio può essere molto differente, può trattarsi di un canale ionico così come di un enzima coinvolto in una via metabolica. Sono di norma proteine transmembrana a sette passaggi costituite da α-eliche.