Secondogenito di Eleutherios Venizelos (figura chiave della politica greca e più volte primo ministro), Sofoklīs combatté nella prima guerra mondiale e nelle fasi iniziali della guerra greco-turca, in Asia Minore.
Nel 1920 lasciò l'esercito per essere eletto parlamentare tra le file del partito liberale guidato dal padre. Nel 1941, dopo l'occupazione della Grecia da parte delle truppe della Germania nazista, fu nominato ambasciatore negli Stati Uniti; nel 1943 entrò come ministro nel governo greco in esilio e l'anno successivo venne nominato premier.
Dopo la fine della seconda guerra mondiale tornò in Grecia e divenne vicepresidente del partito liberale (guidato da Themistoklīs Sofoulīs) ricoprendo anche la carica di ministro nel governo di Geōrgios Papandreou. Nel 1948 assunse la guida del partito e fece parte di numerosi, brevi, esecutivi guidati da Papandreou e Nikolaos Plastiras.
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