La malattia di Batten o morbo di BattenIl termine morbo, dal latino Mòrbus, "malattia che conduce a morte", è stato storicamente utilizzato per indicare le malattie a decorso fatale, soprattutto perché sconosciute e quindi incurabili. Attualmente è un vocabolo in via di abbandono sia per rispetto del malato, sia perché di molte malattie è stata trovata l'origine e la cura. o Ceroidolipofuscinosi neuronale giovanile (JNCL) o malattia di Spielmeyer-Vogt-Sjögren, anche nella variante nota come Malattia da deficit della proteina palmitoil-tioesterasi, è una rarissima malattia congenita neurodegenerativa, su base genetica, con trasmissione autosomica recessiva. I primi sintomi (esordio) della malattia si manifestano generalmente nei bambini di 4 - 7 anniCentro delle malattie rare - Regione Veneto Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition - anno 2000 e la prognosi è spesso sfavorevole, con esito fatale. La Malattia di Batten è la forma più comune di un raggruppamento di malattie chiamate ceroidolipofuscinosi neuronali (o con la sigla inglese NCL), di cui attualmente sono note 9 varianti umane. Questa malattia, insieme a tutte le Lipofuscinosi neuronali ceroidee fa parte dell'eterogeneo gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale.
Sebbene la malattia di Batten sia generalmente considerata come la forma giovanile di NCL (o NCL di "tipo 3", NCL3), alcuni clinici utilizzano il termine "malattia di Batten" per descrivere tutte le forme di NCL.
Storicamente, le NCLs sono state classificate in base all'età di esordio della malattia: la infantile o (INCL) la tardo infantile o (LINCL) la giovanile o (JNCL) o malattia di Batten vera e propria delladulto o (ANCL).
Sono stati identificati almeno nove geni associati alla malattia di Batten; ma la NCL giovanile, la forma maggiormente prevalente della malattia di Batten, è stata associata solo a mutazioni del gene CLN3.
Esiste anche una patologia veterinaria da accumulo di ceroidolipofuscine che colpisce i cani, la Ceroidolipofuscinosi canina.
Storia Probabilmente la prima descrizione della malattia fu quella fatta dal pediatra inglese Frederick Batten nel 1903Batten FE. Cerebral degeneration with symmetrical changes in the maculae in two members of a family. Trans Ophthal Soc UK 23: 386-390, 1903Batten FE. Family cerebral degeneration with macular change (so-called juvenile form of family amaurotic idiocy). Quart J Med 7: 444-453, 1914. Ulteriori descrizioni furono fatte da Marmaduke Stephen Mayou nel 1904, da Heinrich Vogt nel 1905Vogt H. Über familiäre amaurotische Idiotie und verwandte Krankheitsbilder. Monatsschrift für Psychiatrie und Neurologie, Basel, 1905, 18: 161-171, 310-357., e Walther Spielmeyer nel 1908Spielmeyer W. Klinische und anatomische Untersuchungen über eine besondere Form von familiärer amaurotische Idiotie. Freiburg im Breisgau, Gotha, 1907. Reprinted in Nissl: Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde 1908, 2: 193-213.. Torsten Sjögren nel 1931 ha presentato uno studio su 115 casi di questa malattiaSjogren, T. Die juvenile amaurotische Idiotie. Klinische und erblichkeitsmedizinische Untersuchungen. Hereditas 14: 197-426, 1931..
La malattia di Batten è causata da un disturbo del metabolismo dei grassi e delle proteine; nel 1939 è stato dimostrato un ruolo dell'accumulo dei metaboliti delle lipofuscine. I metaboliti lipofuscininici si accumulano nelle cellule, formando un pigmento tossico per le stesse, come dimostrato nel 1963.
Nel 1995 si è compreso che un difetto genetico, dovuto alla perdita di un segmento di cromosoma, è la causa della malattia.
Nel 1998 si è compreso che la malattia è dovuta alla mancanza di un enzima o più enzimi lisosomiale/i necessario/i per l'eliminazione dei metaboliti tossici di ceroidolipofuscina; uno degli enzimi noti per la variante NCL1 (forma infantile) è la palmitoil-tioesterasi. Nella variante NCL2 l'enzima mancante è una proteasi acida che idrolizza le proteine. Nella variante NCL3 è stata già trovata la mutazione genetica, ma non è ancora stato individuato l'enzima difettoso.
Epidemiologia Le ceroidolipofuscinosi neuronali rappresentano la più comune delle malattie degenerative neurologiche ereditarie, con una prevalenza di 1 su Negli USA si stimano 2-4 casi ogni nati.
L'incidenza varia in base al paese; essa è di 0,1-7 per nascite. Quasi la metà dei casi segnalati sono in Finlandia, dove la prevalenza è di 1 su nascite con un'incidenza di 4.8 su . Pur trattandosi di una malattia rara, però la prevalenza e netta nei paesi più freddi del mondo e spesso la presentazione si può avere in più membri di una stessa famiglia.
Descrizione
Le NCL Neuronal CereidLipofucinosis appartengono ad un eterogeneo gruppo di malattie genetiche umane da deficit di stoccaggio di enzimi nei lisosomi cellulari o malattie da accumulo lisosomiale.
Clinica I primi sintomi della NCL compaiono solitamente intorno ai 4-10 anni di età, con un esordio clinico caratterizzato da un aumento graduale di problemi alla vista, o convulsioni. Si hanno sottili cambiamenti della personalità e cambiamenti di comportamento, l'apprendimento diventa difficile o regredisce, si manifestano discorsi ripetitivi o ecolalia, goffaggine, o una tendenza all'inciampo nel camminare.
Ci possono essere il rallentamento della crescita sociale con regressione verso forme infantili, problemi di circolazione agli arti inferiori (gambe e piedi), diminuzione del grasso corporeo e della massa muscolare, della curvatura della colonna vertebrale, iperventilazione e/o apnee momentanee, digrignamento dei denti e costipazione.
Nel corso del tempo, i bambini affetti cominciano a soffrire di disabilità mentale, peggiorano le convulsioni e si ha perdita progressiva della vista, della parola e delle abilità motorie.
Nella fase terminale, i bambini con malattia di Batten diventano ciechi, dementi e sono costretti a letto. La malattia di Batten, e in generale le NCL, è una malattia che limita pesantemente la vita; la speranza di vita dei soggetti varia a seconda delle diverse varianti della malattia.
I bambini con NCL infantile hanno un aumentato rischio di ipotermia e bradicardia durante l'anestesia.
Non è ancora chiaro perché solo le cellule nervose si ammalino accumulando le cereidolipofuscina.
Un'ipotesi potrebbe essere legata al fatto che le cellule nervose, non replicandosi, non "diluiscono" l'accumulo di cereidolupofuscine nel citoplasma della cellula, al contrario delle altre cellule che duplicandosi riescono a ridurre il carico intracellulare di queste sostanze di rifiuto, che causa apoptosi cellulare.
Varianti cliniche Ci sono tre tipi principali di NCL; di queste, due varianti iniziano nella prima infanzia, ed una molto rara colpisce gli adulti. I sintomi di questi tre varianti sono simili a quelli della malattia di Batten vera e propria, ma si manifestano in età diverse e con una velocità di progressione della malattia diversa.
NCL - Variante Infantile (Malattia di Santavuori - Haltia): inizia tra i 6 mesi e i due anni di età e progredisce rapidamente. I bambini affetti non riescono a crescere e presentano una testa anomalmente piccola (microcefalia). Sono tipiche, seppur brevi, delle contrazioni muscolari chiamate spasmi mioclonici. I pazienti di solito muoiono prima dei 5 anni di età, anche se alcuni sono sopravvissuti, in stato vegetativo, altri pochi anni. NCL - Variante della tarda infanzia (Malattia di Jansky - Bielschowsky): esordisce in età compresa tra i due e 4 anni. I primi segni tipici sono la perdita della coordinazione muscolare (atassia) e convulsioni che non rispondono ai farmaci. Questa forma progredisce rapidamente, e termina con la morte in un'età compresa tra gli 8 e i 12 anni. NCL - Variante degli Adulti (Kufs malattia o morbo di Parry): di solito inizia prima dei 40 anni, provoca sintomi più lievi che progrediscono lentamente, e non causano cecità. Anche se l'età della morte è variabile tra i pazienti, la patologia riduce sicuramente l'aspettativa di vita.
In totale si conoscono 9 varianti cliniche delle ceroidolipofuscinosi, classificate come NCL(1→9), ed ordinate progressivamente in base alla data di scoperta della variante genetica implicata; esse sono:
VarianteClassificazioneEtà di esordioAltri nomiCaratteristiche clinicheNCL1INCL infantileFine infanzia-età adultaMalattia di Santavuori-HaltiaI bambini con INCL sono normali alla nascita; i sintomi sono generalmente presenti in forma acuta tra i sei e 24 mesi. I sintomi iniziali comprendono: ritardo di sviluppo, spasmi mioclonici e/o convulsioni, rallentamento della crescita testa, e specifici cambiamenti elettroencefalografici (EEG). I neonati affetti sviluppano cecità retinica e sequestri per età di due anni, seguita da progressivo deterioramento mentale.NCL2LNCL infantile(classica)Tarda infanziaMalattia di Jansky-BielschowskyI primi sintomi di LINCL appaiono tipicamente di età compresa tra due e quattro anni, di solito iniziano con epilessia, seguita da una regressione delle tappe dello sviluppo, demenza, atassia ed extrapiramidali e piramidali. Il deficit visivo compare tipicamente in età 4-6 anni e progredisce rapidamente fino a cecità. L'aspettativa di vita varia da sei anni, fino ad un'età superiore ai 40 anni. NCL3JNCL giovanile (classica)Età scolasticaMalattia di Spielmeyer-Vogt (VSS) o Malattia di BattenL'insorgenza di JNCL è di solito tra le età quattro e dieci anni. Progredendo rapidamente la perdita della vista con conseguente cecità totale entro 2-4 anni è spesso il primo segno clinico. Epilessia con crisi generalizzate tonico-cloniche, crisi parziali complesse, o crisi miocloniche compare tipicamente di età compresa tra i cinque e i 18 anni. L'aspettativa di vita va dai ragazzi fino a 30 anni.CLN4ANCL adulto (autosomica recessiva o dominante)Età adultaMalattia di Kufs-Syndrom o Malattia di Batten-KufsI segni e sintomi iniziali della S. di Batten-Kufs compaiono solitamente intorno all'età di 30 anni, con la morte che si verificano circa dieci anni dopo. Gli individui affetti hanno o epilessia mioclonica progressiva, o anomalie di comportamento, e tutti hanno demenza, atassia e comparsa tardiva di segni piramidali ed extrapiramidali. Presenta 2 manifestazioni fenotipiche:tipo A (con epilessia mioclonica progressiva e geometrica, atalassia, e sintomi piramidali ed extrapiramidali)tipo B (con demenza prevalente, atassia e segni motori soprabulbari)NCL5NCL infantile (Finnica)InfanziaVariante finnicaCLN6NCL (Indiana-Iberica)InfanziaVariante Indiana-IbericaNCL7NCL TurcaInfanziaVariante TurcaNCL8Epilepsia del Nord Europa (NE, Progressive Epilepsy with Mental Retardation, PEMR)Età scolareEpilessia del NordSi caratterizza per le crisi tonico-cloniche o complessi parziale, ritardo mentale non grave, ma comunque percepibile, e disfunzioni motorie, non vi sono manifestazioni visive. L'esordio nella massima serie avviene in età compresa tra due e dieci anni, a volte i soggetti vivono fino a 93 anni.CLN9Senza nomeEtà scolare
Nel 2010 è stata proposta una nuova classificazione delle NCL. La nuova nomenclatura è un sistema di classificazione multi-assiale diagnostico simile a quelli utilizzati per l'epilessie e per i disturbi psichiatrici nei bambini (ICD-10); nella classificazione viene scoraggiato l'uso di eponimi, anche se il termine già adottato di malattia di Batten rimane.
Veterinaria Esiste una variante che colpisce i cani, la CeroidoLipofuscinosi Canina (CLC), che di fatto rappresenta un modello animale della malattia.
In particolare sono colpite con esordio precoce le razze Dalmata, Australian cattle dog, con esordio intermedio: i Chihuahua, gli Zwergschnauzer e i Westfälische Dachsbracke (bracco della Westfalia), con esordio tradivo: i Labrador Retriever e i Corgi. Il Cocker Spaniel inglese e il Pastore polacco di pianura (Polish Owczarek Nizinny) con età di esordio variabile e il Bassotto con 2 età di presentazione.
Altre razze affette sono i Border Collie, il Setter inglese