Con la locuzione farmaci antipertensivi si indicano tutti i farmaci, suddivisi in varie classi, utilizzati nella terapia dell'ipertensione arteriosa. Essi possono controllare la pressione arteriosa interferendo, a vari livelli, con i meccanismi che fisiologicamente la regolano.

Controllo della pressione arteriosa

La pressione arteriosa è normalmente regolata da diversi meccanismi. I principali siti di controllo sono rappresentati da: Arteriole periferiche: sono dotate di una parete prevalentemente muscolare che in risposta ad una stimolazione da parte del sistema nervoso simpatico si contrae, provocando un aumento della resistenza al passaggio del sangue ai tessuti e aumentando così la pressione arteriosa. Venule: costituiscono i cosiddetti vasi di capacitanza. Anche queste possono andare incontro a vasocostrizione in risposta ad uno stimolo simpatico, aumentando il ritorno di sangue al cuore e quindi la pressione. Cuore: la gittata cardiaca, moltiplicata per le resistenze periferiche, è direttamente proporzionale alla pressione arteriosa. Anche questo fattore è sensibile alla stimolazione simpatica. Rene: contribuisce in diversi modi a controllare la pressione, sia regolando direttamente la quantità di liquidi presente nell'organismo (e quindi il volume plasmatico), sia mediante la liberazione di renina indotta da un ridotto afflusso di sangue ai reni. La renina, agendo come un enzima proteolitico, interviene in una reazione che porta infine alla produzione di un'altra sostanza, l'angiotensina II, ad effetto vasocostrittore; l'angiotensina induce anche la produzione di aldosterone, un ormone prodotto nelle ghiandole surrenali che agisce sul rene provocando una ridotta eliminazione di sodio e acqua, con conseguente aumento dell'acqua nell'organismo (soprattutto all'interno dei vasi sanguigni: aumento del volume plasmatico).

Classificazione dei farmaci antipertensivi In base al meccanismo d'azione è possibile suddividere gli antipertensivi in quattro grandi categorie: Farmaci che agiscono sul bilancio sodio-acqua (diuretici) Farmaci attivi sul sistema nervoso simpatico Farmaci che riducono le resistenze periferiche (vasodilatatori) Farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina-aldosterone

Diuretici

I diuretici riducono la pressione arteriosa aumentando la perdita di sodio con le urine e riducendone quindi la quantità nell'organismo; la diminuzione della concentrazione di sodio nel plasma porta ad una riduzione del volume plasmatico. Di conseguenza, la gittata cardiaca si riduce. In tempi più lunghi (circa 6-8 settimane) la riduzione del sodio provoca anche una riduzione delle resistenze vascolari periferiche. In teoria, gli stessi effetti si potrebbero ottenere riducendo drasticamente la quantità di sodio nella dieta.

Indicazioni

Tiazidici (es.: idroclorotiazide): sono indicati nei pazienti con ipertensione lieve o moderata, con normale funzionalità renale e cardiaca. Spesso sono presenti in preparazioni farmaceutiche in associazione con altri antipertensivi, in particolare ACE-inibitori o sartani. Diuretici dell'ansa (es.: furosemide): sono utilizzati nei casi di ipertensione grave o associata a notevole ritenzione di sodio (ad esempio in pazienti affetti da cirrosi o da scompenso cardiaco) e nell'insufficienza renale cronica. Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone e derivati, come il canrenoato di potassio): utilizzati spesso in associazione ad altri diuretici per prevenire la perdita eccessiva di potassio indotta da questi, oppure nei pazienti con ipokaliemia che necessitino di un trattamento diuretico.

Farmaci attivi sul sistema nervoso autonomo

Tutti i farmaci antipertensivi inclusi in questa classe hanno in comune la capacità di inibire la funzionalità del sistema nervoso simpatico. Per questo motivo vengono chiamati anche "simpaticolitici" e possono agire a diversi livelli.

Simpaticolitici ad azione centrale

Agiscono a livello del tronco encefalico, dove si trovano i centri vasopressori, riducendo l'intensità degli impulsi che partono da questi. Tra i farmaci più noti di questo gruppo vi sono la alfa-metildopa e la clonidina. Alfa-metildopa: è un analogo della levodopa. Nell'organismo viene trasformata nei suoi metaboliti attivi, l'alfa-metildopammina e l'alfa-metilnoradrenalina, che stimolano i recettori centrali alfa-adrenergici. Clonidina: riduce la pressione arteriosa agendo a livello dei recettori alfa2 del tronco encefalico.

Ganglioplegici

Sono stati tra i primi farmaci utilizzati nel controllo dell'ipertensione, oggi abbandonati a causa dei loro notevoli effetti avversi. Tali agenti (ad esempio il trimetafano, l'esametonio, la mecamilamina, la pempidina), agivano bloccando la stimolazione dei neuroni post-gangliari autonomi indotta dall'acetilcolina.

Bloccanti il recettore adrenergico

Agiscono ostacolando la normale liberazione della noradrenalina da parte dei neuroni simpatici postgangliari. Anche questo gruppo di farmaci (al quale appartengono principi attivi come guanetidina e reserpina) è oggi scarsamente utilizzato per via degli effetti collaterali (ipotensione ortostatica, impotenza, depressione del tono dell'umore).

Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO)

Anche questi abbandonati per i loro effetti tossici, agiscono inibendo l'enzima monoaminossidasi presente nella mucosa gastrointestinale e nel fegato, permettendo così l'ingresso in circolo della tiramina, una ammina assunta con la dieta. La tiramina, captata dalle terminazioni nervose, viene così convertita in octopamina, un falso neurotrasmettitore che si sostituisce alla noradrenalina, vanificando gli impulsi di tipo ipertensivo provenienti dal sistema nervoso simpatico.

β-bloccanti

I β-bloccanti agiscono antagonizzando gli effetti dell'adrenalina e della noradrenalina a livello dei recettori β-adrenergici, con inibizione dell'effetto cronotropo e inotropo positivo operato dal sistema simpatico. In virtù di questa proprietà trovano largo impiego nella pratica clinica non solo come antipertensivi, ma anche nella terapia della insufficienza cardiaca congestizia e di alcune forme di aritmia. Alcuni β-bloccanti possiedono inoltre la capacità di bloccare i recettori α1 e l'ingresso di ioni calcio nelle fibrocellule arteriolari provocando vasodilatazione periferica e un ulteriore effetto antipertensivo. In base alle diverse caratteristiche si riconoscono 4 tipi di β-bloccanti.

β-bloccanti di prima generazione, non selettivi Propranololo Timololo Pindololo Nadololo

β-bloccanti di seconda generazione, β1 selettivi Atenololo Acebutololo Metoprololo Esmololo Bisoprololo

β-bloccanti di terza generazione, con effetti aggiuntivi Carvedilolo Labetalolo

β-bloccanti di terza generazione, con effetti aggiuntivi e β1 selettivi Celiprololo Betaxololo

Per "effetti aggiunti" si intende una serie di proprietà tipiche dei β-bloccanti di terza generazione. Ad esempio, il carvedilolo è in grado di bloccare i recettori β, gli α1, l'ingresso di ioni calcio nelle fibrocellule e possiede una precipua attività antiossidante. Altri farmaci di terza generazione come il celiprololo, il nebivololo e il carteololo provocano il rilascio da parte dell'endotelio di ossido nitrico, evento che connesso alla vasodilatazione periferica. Ulteriore caratteristica del celiprololo e del carteololo è quella di possedere un lieve agonismo nei confronti degli stessi recettori β, effetto alla base della riduzione degli effetti collaterali che si osserva durante l'impiego di tali composti.

Indicazioni

I β-bloccanti sono utilizzati o come farmaco di prima scelta nella terapia dell'ipertensione o come alternativa nel caso in cui il precedente regime sia gravato da effetti collaterali (es: soggetto in terapia con calcio antagonisti con edema peri malleolare). I β-bloccanti dovrebbero essere considerati di scelta qualora all'ipertensione si associ una di queste patologie: aritmie cardiache angina pectoris prime fasi dello scompenso cardiaco glaucoma feocromocitoma (insieme ad α-bloccanti) cardiomiopatia ipertrofica emicrania ansia o attacchi di panico varici da ipertensione portale È tuttavia bene ricordare che tutte queste patologie possono essere trattate con β-bloccanti anche in assenza di un quadro ipertensivo; di qui l'utilizzo preferenziale di questa classe farmacologica nei soggetti ipertesi che presentino una o più di queste malattie.

Controindicazioni

Gli effetti collaterali dei β-bloccati sono dovuti alla diretta estensione dell'effetto farmacodinamico di questa classe farmaceutica. Il blocco β-adrenergico può infatti provocare: broncocostrizione bradicardia e bradiaritmie senso di affaticamento disturbi sessuali nell'uomo disturbi del sonno aumento del tempo di recupero dall'ipoglicemia

In questo senso, i β-bloccanti sono controindicati per soggetti: asmatici o con broncopneumopatie cronico ostruttive con fenomeni di broncospasmo bradicardici o con blocchi di branca con sindromi ipoglicemizzanti diabetici in terapia con insulina, per il rischio di ipoglicemia

Vasodilatatori

Calcio-antagonisti

I calcio-antagonisti sono farmaci che inibiscono l'attivazione del canale ionico per il calcio a livello della muscolatura liscia delle arteriole e delle cellule eccitabili del miocardio. In questo senso, l'attività di questi farmaci si esplica con la riduzione della concentrazione del calcio intracellulare, inducendo vasodilatazione periferica e riduzione della contrattilità e velocità di trasmissione dell'impulso elettrico a livello cardiaco. Per questo, oltre che all'ipertensione, i calcio-antagonisti trovano indicazione nella terapia delle sindromi anginose e delle aritmie. In base alla distribuzione e al tipo di canale ionico per il calcio inibito, i calcio-antagonisti si dividono in periferici e centrali; mentre i primi agiscono riducendo le resistenze vascolari periferiche provocando vasodilatazione e una certa tachicardia riflessa, i secondi esplicano il loro maggiore effetto deprimendo la contrattilità e la velocità di conduzione miocardica. Della prima classe fanno parte le diidropiridine; i principali farmaci diidropirinici sono: amlodipina, caratterizzata da ampia biodisponibilità per dispensazione orale e lunga emivita felodipina, emivita intermedia nifedipina nicardipina nimodipina, emivita breve Della seconda classe fanno invece parte: verapamil diltiazem bepridil Questi ultimi, con esclusione del bepridil (non più in commercio per l'elevata incidenza di torsioni di punta), in virtù dei loro effetti centrali, possono essere utilizzati nei soggetti che presentino tachiaritmie sopraventricolari, flutter atriale o fibrillazione atriale. Aumentando inoltre il tempo di riempimento diastolico, diminuendo le richieste energetiche miocardiche e prevenendo il vasospasmo coronarico, il verapamil e il diltiazem sono utilizzato nei soggetti con angina pectoris, con tipica indicazione nella angina di Prinzmetal. Le diidropiridine e soprattutto la nifedipina, sono talora gravate da tachicardia riflessa in risposta al crollo della pressione arteriosa innescata dalla vasodilatazione periferica; per questo, tale terapia farmacologica necessita di aggiustamenti o associazioni (tipo β-bloccanti) atti a ridurre l'incidenza di una risposta cronotropa eccessiva. Le diidropiridine possono trovare indicazione qualora si presentino quadri sindromici connessi al vasospasmo periferico come il fenomeno di Raynaud primitivo o secondario ad alcune malattie con il lupus eritematoso sistemico o la sclerodermia. Alcuni calcio-antagonisti come la flunarizina e la cinarizina trovano inoltre impiego nella profilassi dell'emicrania. Il verapamil e il diltiazem non dovrebbero mai essere associati ai β-bloccanti per aumento dell'incidenza di bradicardia e di blocchi atrio-ventricolari.

Altri vasodilatatori