Specialista delle superfici veloci, in singolare nel circuito maggiore ha vinto cinque titoli su quindici finali disputate; nei tornei del Grande Slam ha raggiunto il quarto turno per due volte agli Australian Open, tre volte al torneo di Wimbledon e una volta agli US Open. Il suo miglior ranking ATP è la 17ª posizione raggiunta nel gennaio 2024.
In doppio ha perso la sola finale disputata nel circuito maggiore, ha raggiunto la semifinale agli Australian Open 2016 e quello stesso anno è stato 73º nel ranking di specialità. Ha esordito nella squadra francese di Coppa Davis nel 2018, anno in cui i francesi hanno perso la finale di Coppa Davis disputata in casa contro la Croazia.
Coach e sponsor Nel 2022 ha iniziato la carriera di coach, in concomitanza con quella di tennista professionista, allenando l'uzbeka Nigina Abduraimova.
Dal 2024 è testimonial del marchio Celio.
Carriera 2004 - 2009: primi successi Futures e Challenger È un giocatore mancino francese di origine italiane. Dal 2004 al 2008 frequenta prevalentemente il circuito circuito Futures in cui raccoglie sei successi e altre cinque finali. Dal febbraio 2008 cominciano ad arrivare i primi risultati di rilievo nei Challenger con i quarti di Besançon e le semifinali di Cherbourg e Roma, tanto guadagnarsi la wild card per il tabellone principale del Roland Garros in cui viene subito sconfitto dal qualificato Diego Junqueira. Fallisce poi la qualificazione sia a Wimbledon che agli US Open, ma al Moselle Open di Metz raggiunge la prima semifinale in un torneo ATP sconfiggendo nell'ordine Eitzinger, Guez e Serra alle qualificazioni e successivamente Seppi, De Voest e Gicquel, fermandosi solamente contro il nº 24 del mondo Paul-Henri Mathieu.
Riceve poi una wild card per il main draw del Paris Masters e perde al primo turno contro Dmitrij Tursunov. Nel 2009 riceve un'altra wild card per gli Australian Open e viene subito sconfitto dal nº 14 del seeding Fernando Verdasco che gli concede soltanto 4 game. Perde nuovamente al primo turno al Roland Garros e a Wimbledon rispettivamente contro Tommy Robredo e Marc Gicquel. Con la finale al Challenger di Segovia a inizio agosto entra per la prima volta nella top 100 del ranking. Un mese dopo non conferma la semifinale di Metz dell'anno precedente e scivola oltre la duecentesima posizione.
2010 - 2014: debutto negli Slam e top 50 Inizia la stagione 2010 ad aprile e si ritrova oltre il 300º posto. Grazie alla vittoria nei Challenger di Istanbul e Mons, alle finali di Recanati e Segovia e al primo match vinto in un torneo dello Slam agli US Open risale la classifica e chiude l'anno all'83ª posizione. Al Brisbane International, primo torneo del 2011, supera le qualificazioni e viene eliminato da Mardy Fish al primo turno. Raggiunge poi i quarti di finale all'Auckland Open ed esce per mano di Nicolás Almagro. Nel 2013 a Wimbledon raggiunge gli ottavi finale e perde contro Łukasz Kubot), suo migliore risultato da inizio carriera in uno Slam. Raggiunge il terzo turno (suo miglior risultato a New York) agli US Open, battendo Zeballos e Querrey e cede nel turno successivo a Roger Federer, testa di serie nº 7. Chiude la stagione alla 59ª posizione della classifica ATP
Nel 2014 conquista ben 5 titoli Challenger, il numero maggiore di trofei di questo livello vinti in una stagione in carriera, tutti da luglio in avanti: Manta, Segovia, Istanbul, Knoxville e Champaign. Nei tornei de Grande Slam supera per la seconda volta un turno agli Australian Open, e vince il suo primo incontro al Roland Garros, superando nel match d'esordio Yen-Hsun Lun, conferma il terzo turno agli US Open, dove batte Riba e Fognini (unico top 20 sconfitto in stagione), mentre a Wimbledon, si ferma al secondo turno. Nei tornei ATP raggiunge i quarti solo a Stoccolma; sono quindi soprattutto i successi Challenger a favorire il suo ingresso tra i primi 50 del mondo proprio a fine stagione, quando raggiunge la 44ª posizione.
2015: prime due finali ATP e 27º nel ranking Gioca la prima finale ATP della carriera nel 2015, ad Auckland e viene sconfitto da Jiří Veselý per 6-3 6-2. Al secondo turno degli Australian Open si ritira durante il match contro Feliciano López. Si spinge fino alla semifinale a Delray Beach ed è Karlović a impedirgli l'accesso in finale. Raggiunge per la prima volta gli ottavi di finale in un Masters 1000 a Indian Wells, superando il nº 19 del mondo Gulbis prima di arrendersi al nº 4 Murray e poi bissa il risultato a Miami dove al terzo turno ottiene la prima vittoria contro un top ten, sconfiggendo Wawrinka prima di arrendersi a Dominic Thiem.
Dopo le delusioni nei tornei sulla terra rossa, raggiunge i quarti sull'erba di 's-Hertogenbosch e il secondo turno a Wimbledon. Si spinge fino ai quarti a Newport e trova poi la seconda finale in carriera a Bogotà dove elimina Ram, Jaziri e Karlović prima di arrendersi a Bernard Tomić; con questo risultato entra per la prima volta tra i primi trenta del mondo, in 27ª posizione. Nell'ultimo tratto di stagione, dopo il secondo turno agli US Open, raggiunge ancora una volta i quarti a Shenzhen e rinuncia a scendere in campo contro García-López a causa di un infortunio. Chiude l'anno alla posizione 47 del ranking ATP.
2016: semifinale agli Australian Open e 73º del ranking in doppio, discesa in classifica in singolare Apre la stagione conquistando l'undicesimo trofeo Challenger a Noumea, ma non vince altri match in singolare nella breve stagione australe. Agli Australian Open raccoglie il risultato più prestigioso in doppio della carriera spingendosi fino alla semifinale in coppia con Lucas Pouille; guadagna 146 posizioni nel ranking e raggiunge la 77ª. A maggio salirà alla 73ª nonostante le sconfitte in entrambi gli incontri di doppio disputati dopo gli Australian Open. A febbraio arriva ai quarti sia a Sofia che a Delray Beach, raggiunge poi il terzo turno sia a Indian Wells, dove batte Paire, che a Miami, dove viene eliminato da Kuznecov. A Nizza raggiunge per la prima volta in carriera le semifinali su terra, eliminando Haase, di nuovo Paire e poi Pella prima di perdere da Thiem. Sulla stessa superficie vince per la seconda volta un match al Roland Garros, contro Kukuškin, e viene eliminato dal nº 9 del mondo Raonic. Anche a Wimbledon non va oltre il secondo turno, sconfitto dal nº 1 del mondo Đokovic. Dopo i quarti di finale raggiunti a 's-Hertogenbosch e Newport, la seconda parte dell'anno è avara di successi per il francese, che chiude la stagione alla 60ª posizione mondiale.
2017: prima finale ATP 500 e ritorno in top 30 Anche nel 2017 esordisce con il successo a Noumea, bissati dal tredicesimo titolo Challenger ottenuto a Quimper. Il primo match vinto in stagione in un torneo ATP arriva ad Acapulco dove batte Fritz dopo essere stato eliminato cinque volte al debutto nei tornei precedenti. Il primo risultato di rilievo sono gli ottavi raggiunti a Miami per la seconda volta in carriera ma ancora più sorprendenti sono gli ottavi nel successivo Masters 1000 di Montecarlo, dove non aveva mai ottenuto nessuna vittoria in precedenza: approdato al tabellone principale dalle qualificazioni, elimina García López e poi ottiene il secondo successo contro un top 10 superando Tsonga in rimonta dopo oltre due ore di gioco; nel successivo match contro Pouille è costretto al ritiro dopo soli tre giochi. Se nei restanti tornei sulla terra, compreso il Roland Garros, non va mai oltre il primo turno, è sull'erba che torna a disputare una finale: ad Antalya supera Ćorić, Safwat, Verdasco e Seppi e per la terza volta deve rimandare la conquista di un titolo ATP a causa della sconfitta subita contro Sugita per 1-6, 6-7. La buona stagione sull'erba continua a Wimbledon dove supera Lopez (per ritiro nel quarto set), si prende la rivincita su Sugita e batte in cinque set il nº 14 del mondo Monfils, alla sua seconda volta in carriera in un ottavo di finale Slam dove non riesce nell'impresa di eliminare Đokovic.
Al ritorno in America raggiunge i quarti a Los Cabos e soprattutto nel Masters 1000 di Montréal, dove batte Medvedev, il nº 10 del mondo Raonic e Chung Hyeon prima di perdere in tre set contro Shapovalov; buone anche le prestazioni a Cincinnati, dove arriva agli ottavi, e agli US Open, dove raggiunge per la terza volta il terzo turno: in entrambi i casi viene eliminato da Dominic Thiem. Viene convocato per la prima volta nella squadra francese di Coppa Davis per la semifinale contro la Serbia ma non scende in campo. A ottobre disputa la sua prima finale in un ATP 500 a Tokyo, dove elimina Soeda, Vesely, Sugita e il nº 5 del mondo Marin Čilić in tre set; in finale viene sconfitto in due set da Goffin. Nell'ultima parte della stagione si distingue ancora a Mosca, dove perde in semifinale con Berankis e risale al 28º posto mondiale. Nel 500 di Basilea cede ai quarti in tre partite contro l'idolo di casa Roger Federer.
2018: debutto in Davis, due finali ATP e 22º nel ranking In apertura di stagione raggiunge i quarti a Sydney e viene battuto da Fognini. Elimina Berrettini e Vesely e viene di nuovo sconfitto da Thiem agli Australian Open. In febbraio fa il suo debutto in Davis contro i Paesi Bassi, perdendo il primo match contro de Bakker e vincendo un match maratona contro Haase. Si spinge fino alle semifinali del 250 di New York e al terzo turno di Indian Wells, risultato che gli consente di portare il miglior ranking alla 22ª posizione. Dopo la vittoria al secondo turno a Barcellona, colleziona sei sconfitte consecutive, tra cui quella al debutto al Roland Garros.
Sull'erba ottiene i migliori risultati dell'anno, raggiunge i quarti al Queen's, e viene battuto da Đokovic, e disputa la quinta finale in carriera ad Antalya, per la seconda volta sfiora la vittoria nel torneo e viene di nuovo sconfitto, questa volta da Džumhur. Conferma gli ottavi di finale dell'anno precedente a Wimbledon dove supera Garin, Harrison e Medvedev e cede nuovamente a Federer. Inizia la stagione sul veloce americano con i quarti di finale sia a Los Cabos che a Newport. Nei tornei successivi vince solo al primo turno su Cecchinato a Cincinnati, ed esce al debutto a Toronto, agli US Open, nei 250 di Metz e Chengdu, a Tokyo e a Shanghai. Nel finale della stagione si riscatta delle numerose sconfitte giocando a Mosca la sua sesta finale ATP, batte Karlovskly, Cecchinato, Gerasimov e Seppi e subisce un doppio 6-2 da Karen Chačanov, nº 26 del mondo. Non viene convocato per la finale di Coppa Davis persa in casa contro la Croazia.
2019: primo titolo ATP a 's-Hertogenbosch All'inizio della nuova stagione subisce sei sconfitte consecutive, torna alla vittoria al torneo di Delray Beach contro Schnur e Istomin prima di venire eliminato dal nº 9 del mondo Isner. Scarse le soddisfazioni anche nei tornei successivi, tanto che Mannarino esce dai primi 50 del mondo e torna anche a giocare nei tornei Challenger. La svolta arriva in uno dei tornei in cui si è sempre distinto, quello di 's-Hertogenbosch: qui supera la wild card olandese De Bakker, i numeri 4 e 5 del tabellone Verdasco e Goffin (contro il quale aveva sempre perso nei quattro match precedenti), e in semifinale batte il nº 2 del seeding Borna Ćorić al tie break del terzo set. In finale contro Jordan Thompson conquista il primo titolo ATP imponendosi con il punteggio di 7-6, 6-3.
A settembre, nella prima edizione del 250 di Zhuhai, torna a disputare la finale dopo aver eliminato negli ottavi il nº 7 del mondo Tsitsipas, costretto al ritiro, e cede in due set a de Minaur. Il mese successivo raggiunge per il secondo anno consecutivo la finale a Mosca e viene battuto da Rublëv per 6-4, 6-0.
2020: decima finale ATP