Il colangiocarcinoma è una neoplasia maligna dell'albero biliare che origina dai dotti biliari interni ed esterni al fegato. Morfologicamente si tratta di un adenocarcinoma (cancro ghiandolare) relativamente raro, con un'incidenza annuale di 1-2 casi per registrati nel mondo occidentale, ma i tassi di colangiocarcinoma sono in aumento in tutto il mondo nel corso degli ultimi decenni.
Segni e sintomi principali del colangiocarcinoma comprendono l'alterazione dei test di funzionalità epatica, dolore addominale, ittero, perdita di peso e prurito a volte generalizzato, febbre, anomalie del colore delle feci o delle urine. La malattia è diagnosticata attraverso una combinazione di analisi del sangue, tecniche di imaging, endoscopia ed esplorazione chirurgica. Essa si manifesta spesso in fase avanzata e ciò può limitare le opzioni di trattamento.
Il colangiocarcinoma è considerato una malattia inguaribile e rapidamente letale. Non esiste un trattamento potenzialmente curativo, tranne la chirurgia, ma la maggior parte dei pazienti presenta una malattia avanzata e inoperabile al momento della diagnosi. I pazienti con colangiocarcinoma sono generalmente gestiti, anche se non curati, con chemioterapia o radioterapia, nonché con le cure palliative. Queste metodiche sono utilizzate anche come terapia adiuvante post-chirurgica nei casi in cui la resezione abbia avuto successo. Alcune ricerche mediche attualmente in corso includono l'uso di nuove terapie mirate, come il farmaco Erlotinib o la terapia fotodinamica.
Morfologia
I colangiocarcinomi intraepatici originano nel fegato non cirrotico e possono seguire gli spazi portali intraepatici creando una massa tumorale arboriforme, oppure possono sviluppare masse tumorali noduliformi. In ogni caso la caratteristica principale è l'invasione linfatica e vascolare, che dà luogo a estesa metastatizzazione intraepatica. Istologicamente si osservano adenocarcinomi sclerosanti moderatamente o ben differenziati, con strutture ghiandolari e tubulari ben definite e rivestite da cellule epiteliali piatte o cuboidali; come risultato il tumore è estremamente solido e granuloso. I colangiocarcinomi sono raramente screziati di bile in quanto le cellule dell'epitelio differenziato dei dotti biliari non sono in grado di sintetizzare la bile. Si possono osservare varianti in cui sono presenti sia elementi del carcinoma epatocellulare sia del colangiocarcinoma. In circa la metà dei casi si osservano metastasi ai linfonodi regionali e metastasi ematogene a polmoni, ossa (soprattutto vertebre), surreni e cervello.
Segni e sintomi
Le indicazioni fisiche più comuni del colangiocarcinoma sono test anormali di funzionalità epatica, l'ittero (colorazione gialla delle sclere oculari e della cute) che si verifica solo quando i dotti biliari sono bloccati dal tumore, il dolore addominale (30% - 50% dei casi), prurito generalizzato (66%), perdita di peso (30% -50%), febbre (fino al 20%), o cambiamenti nelle feci o nel colore delle urine. In una certa misura, i sintomi dipendono dalla localizzazione del tumore. Pazienti con colangiocarcinoma nei dotti biliari extraepatici (al di fuori del fegato) hanno più probabilità di presentare ittero, mentre quelli con tumori delle vie biliari all'interno del fegato hanno spesso dolore senza ittero.
Gli esami del sangue della funzione epatica in pazienti con colangiocarcinoma rivelano spesso un cosiddetto "quadro ostruttivo", con elevati livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e livelli elevati di gammaglutammiltransferasi mentre i livelli di transaminasi appaiono relativamente normali. Risultati di laboratorio suggeriscono che tale ostruzione dei dotti biliari sia la causa primaria dell'ittero. I valori di CA 19-9 sono elevati nella maggior parte dei casi.
Fattori di rischio
Sebbene la maggior parte dei pazienti si presenti senza evidenti fattori di rischio noti, una serie di essi sono stati descritti per lo sviluppo del colangiocarcinoma. Il più comune di questi è la colangite sclerosante primitiva (PSC), una malattia infiammatoria dei dotti biliari, che a sua volta è strettamente associata alla colite ulcerosa. Gli studi epidemiologici hanno suggerito che il rischio di sviluppare colangiocarcinoma per una persona con PSC è del 10% -15%,Tra gli studi epidemiologici che hanno valutato l'incidenza del colangiocarcinoma in individui affetti da colangite sclerosante primitiva sono inclusi:
anche se una serie di esami autoptici hanno trovato tassi analoghi al 30% in questa popolazione. Il meccanismo con cui la PSC aumenta il rischio di colangiocarcinoma non è ancora ben compreso.
Altri fattori di rischio noti per colangiocarcinoma comprendono alcune malformazioni congenite del fegato, l'infezione da parassiti del fegato Opisthorchis viverrini o Clonorchis sinensis e l'esposizione al torotrasto (biossido di torio), una sostanza chimica precedentemente utilizzate in medicina come mezzo di contrasto. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con colangiocarcinoma non presenta fattori di rischio specifici.
Alcune malattie parassitarie del fegato possono essere considerate fattori di rischio. La colonizzazione del fegato da Opisthorchis viverrini (che si trovano in Thailandia, Laos e Malaysia) o da Clonorchis sinensis (che si trovano in Giappone, Corea e Vietnam) è stata associata con lo sviluppo del colangiocarcinoma. I pazienti affetti da malattie epatiche croniche, sia sotto forma di epatiti virali (per esempio l'epatite B o C), l'epatopatia alcolica, la cirrosi o da altre cause, presentano un aumentato del rischio di sviluppare il colangiocarcinoma. L'infezione da HIV è stata anche identificata come un potenziale fattore di rischio per lo sviluppo del tumore, anche se non è chiaro se la causa sia l'HIV stesso o i fattori correlati.
Anomalie epatiche congenite, come la sindrome di Caroli e cisti del coledoco, sono state associate a un rischio del 15% di sviluppare il colangiocarcinoma. Anche rare malattie ereditarie, come la sindrome di Lynch, sono associate alla malattia. La presenza di calcoli biliari (colelitiasi) non è chiaramente associato con il colangiocarcinoma. Tuttavia, i calcoli intraepatici, rari in Occidente ma comuni in alcune parti dell'Asia, sono stati fortemente correlati. L'esposizione al torotrasto, una forma di diossido di torio, una volta utilizzato come un mezzo di contrasto radiologico, è stato collegato allo sviluppo del colangiocarcinoma, anche dopo 30-40 anni dall'esposizione. Il torotrasto è stato vietato negli Stati Uniti nel 1950, proprio a causa della sua cancerogenicità.
Uno studio del 2019 ha avviato il filone di ricerca legato all'esposizione all'amianto quale fattore di rischio.
Fisiopatologia
Il colangiocarcinoma può colpire qualsiasi area dei dotti biliari, all'interno o al di fuori del fegato. I tumori che si localizzano nei dotti biliari all'interno del fegato sono indicati come intraepatici, quelli che si localizzano nei condotti al di fuori sono invece chiamati extraepatici e, infine, i tumori che si localizzano nel sito in cui i dotti biliari escono del fegato sono indicati come peri-ilari. Il colangiocarcinoma che si localizza a livello della giunzione in cui i dotti epatici destro e sinistro si incontrano per formare il dotto biliare comune può essere denominato come tumore di Klatskin.
Anche se il colangiocarcinoma è conosciuto per essere un adenocarcinoma delle cellule epiteliali che rivestono le vie biliari, la cellula reale di origine è sconosciuta, anche se studi recenti hanno suggerito che potrebbe derivare da una cellula staminale pluripotente epatica. Il colangiocarcinoma si sviluppa attraverso una serie di fasi, dalla iperplasia precoce e metaplasia, attraverso la displasia, allo sviluppo di carcinoma, in un processo simile a quello visto nello sviluppo del cancro del colon. Si ritiene che l'infiammazione cronica, l'ostruzione dei dotti biliari e il conseguente flusso biliare compromesso, possa svolgere un ruolo in questa progressione.
Istologicamente, i colangiocarcinomi possono variare da indifferenziato a ben differenziato. Essi sono spesso circondati da una tessuto fibrotico o desmoplastico. In presenza di fibrosi estesa, può essere difficile distinguere il colangiocarcinoma dall'epitelio normale. Non c'è colorante specifico immunoistochimico in grado di distinguere le neoplasie maligne da quelle benigne delle vie biliari, anche se la colorazione per citocheratine, antigene carcino-embrionale, può aiutare nella diagnosi. La maggior parte dei tumori (> 90%) sono adenocarcinomi.
Diagnosi
La diagnosi definitiva di colangiocarcinoma si ha con l'esame del tessuto, cioè tramite biopsia. La patologia può essere sospettata in un paziente con ittero ostruttivo. La diagnosi può essere impegnativa nei pazienti con colangite sclerosante primitiva (PSC), questi pazienti sono infatti ad alto rischio di sviluppare colangiocarcinoma, ma i sintomi possono essere difficili da distinguere da quelle di PSC. Inoltre, nei pazienti con PSC, indizi diagnostici come una massa visibile grazie alle tecniche di imaging o la dilatazione dei dotti biliari, possono non essere evidenti.
Esami del sangue
Non ci sono esami del sangue specifici in grado di diagnosticare il colangiocarcinoma. I livelli sierici di antigene carcinoembrionario (CEA) e CA19-9 sono spesso elevati negli ammalati ma non sono sufficientemente sensibili o specifici per essere utilizzati come strumento di screening generale. Tuttavia, essi possono essere utili in congiunzione con i metodi di imaging, nel sostenere una diagnosi di sospetta colangiocarcinoma.Tra gli studi che hanno messo in evidenza il ruolo del dosaggio dei markers tumorali per il colangiocarcinoma (come l'antigene carcinoembrionario e il CA19-9) in pazienti affetti e non da colangite sclerosante primitiva sono compresi:
Imaging addominale
L'ecografia del fegato e delle vie biliari è spesso usata come modalità di imaging iniziale nei pazienti con ittero ostruttivo sospetto. Gli ultrasuoni sono in grado di identificare l'ostruzione e la dilatazione duttale e, in alcuni casi, possono essere sufficienti per diagnosticare il colangiocarcinoma. La tomografia computerizzata (TC) può anche svolgere un ruolo importante nella diagnosi del colangiocarcinoma.
Imaging dell'albero biliare
Mentre l'imaging addominale può essere utile nella diagnosi del colangiocarcinoma, l'imaging diretto dei dotti biliari è spesso necessario. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP), è una procedura endoscopica eseguita da un gastroenterologo o da un chirurgo specializzato, è ampiamente utilizzata per questo scopo. Anche se l'ERCP è una procedura invasiva, con i rischi che ne conseguono, i suoi vantaggi includono la possibilità di ottenere biopsie e di collocare stent o eseguire altri interventi per alleviare l'ostruzione delle vie biliari. L'ecografia endoscopica può essere eseguita anche al momento della ERCP e può aumentare l'accuratezza della biopsia. In alternativa alla ERCP, la colangiografia percutanea (PTC) può essere utilizzata. La colangiopancreatografia a risonanza magnetica (CPRM) è un'alternativa non invasiva alla ERCP. Alcuni autori hanno suggerito che essa dovrebbe soppiantare l'ERCP nella diagnosi dei tumori delle vie biliari, in quanto può definire più accuratamente il tumore evitando i rischi della ERCP.
Chirurgia