La sindrome di Klinefelter è una malattia genetica, cronica, caratterizzata da un'anomalia cromosomica in cui un individuo di sesso maschile possiede un cromosoma X soprannumerario. Normalmente le femmine possiedono due cromosomi sessuali XX e i maschi uno X e uno Y, nell'uomo come nelle altre specie: gli individui affetti dalla sindrome di Klinefelter hanno almeno due cromosomi X e almeno un cromosoma Y.. Perciò gli individui con tale cariotipo sono solitamente indicati come "maschi XXY" o "47,XXY". È comunque presente un corpo di Barr, altrimenti assente nei maschi.
Questa condizione si verifica in circa 1-2 maschi su nati viviThe Focus Foundation. X & Y Variations. thefocusfoundation.org and both provide statistical estimates.. Molte persone affette dalla sindrome di Klinefelter non presentano alcun segno fino alla pubertà, quando le caratteristiche fisiche della condizione diventano più evidenti; in alcuni casi non si verifica una sintomatologia conclamata, con l'eccezione della sterilità o comunque di una forte riduzione della fertilità, e la diagnosi è conseguentemente formulata una volta che è stata raggiunta la maturità sessuale.
Nella popolazione umana, la condizione 47, XXY è la più comune aneuploidia dei cromosomi sessuali nei maschi.. Anche in altri mammiferi, come ad esempio i topi, possono verificarsi casi di sindrome XXY. Circa l'80% dei soggetti con Klinefelter possiede un cariotipo 47, XXY, mentre nel rimanente 20% dei casi si includono aneuploidie maggiori, mosaici 47, XXY/46, XY e anomalie strutturali del cromosoma X.
Le manifestazioni principali comprendono l'ipogonadismo e la riduzione della fertilità. Sono comuni, inoltre, altre differenze fisiche e comportamentali, anche se la loro gravità varia da individuo a individuo. In genere gli individui affetti da sindrome di Klinefelter tendono all'obesità.
Storia ed epidemiologia La sindrome prende il nome da Harry Klinefelter, che la descrisse per primo nel 1942, lavorando con Fuller Albright presso il Massachusetts General Hospital di Boston. Prima che il nome "sindrome di Klinefelter" entrasse nel linguaggio medico comune, la condizione veniva identificata come appartenente alle "disgenesie dei tubuli seminiferi".
La sindrome, diffusa equamente in tutte le etnie, è il più comune disordine genetico legato agli eterosomi, con prevalenza di 1-2 su maschi nella popolazione generale. Il 3,1% dei maschi infertili ne sono affetti. e, inoltre, la sindrome è la causa principale di ipogonadismo maschile. Secondo una metanalisi la prevalenza della sindrome di Klinefelter è aumentata negli ultimi decenni; questo dato non sembra però essere correlato con l'aumento dell'età media della madre al concepimento, in quanto non è stato osservato alcun aumento nella prevalenza delle altre trisomie dei cromosomi sessuali (XXX e XYY).
Eziologia
Un individuo umano è caratterizzato fisiologicamente da due cromosomi sessuali. Un maschio con cariotipo normale presenta un cromosoma X e un cromosoma Y, con quest'ultimo che determina il sesso maschile; una donna al contrario due cromosomi X. Il fattore causale della sindrome di Klinefelter è la presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario., che altera i livelli ormonali specifici dei maschi legati alla fisiologia sessuale, agendo come se fosse il secondo cromosoma X femminile, in particolare riducendo i valori sierici del testosterone. Un maschio affetto da tale patologia possiede quindi una configurazione genetica XXY che presenta sia la coppia normale di cromosomi maschile XY, sia quella femminile XX.
Si ritiene che la presenza di un cromosoma X soprannumerario sia causata da un evento di non disgiunzione durante la meiosi, che può avvenire da parte sia materna, sia paterna. Non vi sono fattori protettivi per evitare che ciò accada.
Nel caso in cui il cromosoma X in più provenga da parte paterna, l'evento ha origine durante la meiosi I (gametogenesi). La non disgiunzione si verifica quando i cromosomi omologhi, in questo caso X e Y, non riescono a separarsi, come dovrebbe accadere nella spermatogenesi, producendo uno spermatozoo con due cromosomi: uno X e uno Y. La successiva fecondazione di un normale uovo femminile (X) produce una prole di tipo XXY.. La disposizione del cromosoma XXY è una delle più comuni variazioni genetiche del cariotipo XY e si verifica in circa 1 su 500 maschi nati vivi.
Diversamente, se il cromosoma soprannumerario proviene da parte materna, la non disgiunzione avviene durante la meiosi II. Ciò si verifica quando i cromatidi fratelli in un cromosoma sessuale femminile, in questo caso uno dei due X, non riescono a separarsi. Di conseguenza viene a crearsi un uovo XX che, una volta fecondato con uno spermatozoo Y, genera una prole XXY. Si ritiene che la trasmissione per via materna sia più frequente di quella paterna. L'età avanzata della madre è un fattore predisponente, anche se in misura molto limitata e nettamente inferiore al peso che può avere per la sindrome di Down..
Nei mammiferi con più di un cromosoma X, i geni di uno dei due cromosomi X non vengono espressi: questo fenomeno è noto come inattivazione del cromosoma X. Questo accade nei maschi XXY così come nelle normali femmine XX. Tuttavia, nei maschi XXY, alcuni geni situati nelle regioni pseudoautosomiche dei cromosomi X hanno geni omologhi corrispondenti sul cromosoma Y e sono dunque in grado di essere espressi.
La prima descrizione di un caso di un uomo con cariotipo 47, XXY, pubblicata nel 1959, fu ad opera di Patricia Jacobs e di John Strong del Western General Hospital di Edimburgo, in Scozia. Questo cariotipo è stato trovato in un maschio di 24 anni che presentava i tipici segni della sindrome di Klinefelter.
Varianti Tutte le forme di sindrome di Klinefelter sono caratterizzate dalla presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario in un fenotipo maschile. Vi sono però alcune varianti.
Il cariotipo 48, XXYY si verifica in 1 caso ogni - nascite maschili. Questo fenotipo non differisce molto da quello più comune (47, XXY) se non per la maggior altezza media riscontrata in età adulta. La variante 49, XXXXY è una rara polisomia che si riscontra in circa un caso ogni bambini maschi nati. Questa condizione viene generalmente riconosciuta in età precoce per via dei gravi deficit che comporta, tra cui: marcato ritardo mentale, dismorfismi facciali (collo corto, occhi distanziati, bocca e naso larghi, strabismo e grandi orecchie), criptorchidismo, genitali ambigui e difetti scheletrici (cifosi, scoliosi, coxa valga) e cardiaci. Il primo paziente affetto da questa variante fu descritto nel 1960 e da allora al 2012 sono stati riportati in letteratura poco più di 100 casi.
In letteratura sono stati riportati anche casi molto più rari di cariotipo 48, XXXY e 48, XXYY caratterizzati da quadri fenotipici meno gravi rispetto al 49, XXXXY ma più severi rispetto al cariotipo classico: si presentano malformazioni fisiche, deficit di apprendimento e disturbi psicologici. Sono stati documentati anche dei rarissimi casi di varianti che comprendono i cariotipi: 49, XXXYY, 48, XYYY, 49, XYYYY, e 49, XXYYY. Tutti comportano aspetto dismorfico e forte ritardo mentale..
I maschi con sindrome di Klinefelter possono presentare un mosaicismo nel cariotipo di forma 47, XXY/46, XY che comporta vari gradi di insufficiente spermatogenesi. Il mosaicismo 47, XXY/46, XX aggiunge al fenotipo le altre caratteristiche cliniche della sindrome, ma si riscontra molto raramente e, al 2006, solo 10 casi sono stati descritti.
Clinica
Lo spettro delle manifestazioni cliniche è molto ampio a seconda della variante della sindrome: la malattia può presentarsi con un assetto testicolare di tipo fetale, deficit di androgeni, testicoli e pene piccoli. Durante l'età adulta è quasi sempre presente l'azoospermia. I testicoli tendono ad essere piccoli a tutte le età per l'ipoplasia sia delle cellule germinali, sia delle cellule interstiziali. Infine, negli individui affetti da sindrome di Klinefelter è frequente la ginecomastia..
Diversamente da altre sindromi da polisomia del cromosoma X che presentano ritardo mentale con una prevalenza maggiore, nella sindrome di Klinefelter solo il 10% dei soggetti presenta un ritardo mentale. I problemi cognitivi sono meno pervasivi e più selettivi. Sul piano neurologico, la sindrome di Klinefelter è associata a ridotto sviluppo del linguaggio, con problemi di espressività, anomia, disartria. Sul piano comportamentale si possono riscontrare immaturità, scarsa sicurezza, timidezza.
Genetica Come negli individui di sesso femminile, il cromosoma X soprannumerario viene inattivato in maniera casuale, in un fenomeno detto lyonizzazione. È possibile che l'inattivazione in una cellula staminale venga poi ereditata dalla popolazione di cellule figlie, ma nel complesso l'individuo è un mosaico potendo avere, in linea di massima, metà delle cellule con inattivazione di un cromosoma X e metà con l'inattivazione dell'altro cromosoma X. In tal senso, tutti gli studi volti a valutare la correlazione dei sintomi con una determinata origine parentale del cromosoma X sono inconsistenti.
Il gene deputato a tale processo è XIST (X inactive specific transcript), che trascrive un RNA espresso solo dal cromosoma inattivato e che non codifica per alcuna proteina. Agisce sul centro di inattivazione dell'X (Xic, X inactivation center) e non è espresso nel maschio con cariotipo normale (46, XY). A priori, ognuno dei due cromosomi X dei maschi con sindrome di Klinefelter hanno la medesima probabilità di venire attivati, ma non tutti i geni vengono silenziati: il 15% rimane in duplice copia biallelica e paiono questi i primi responsabili del fenotipo della sindrome.
Il cromosoma X differisce dagli autosomi per alcune caratteristiche relative ai geni, che sono corti, in numero minore e meno densamente presenti. Questi sono caratterizzati inoltre da un alto grado di conservazione, ma non del loro ordine. Il pattern polisomico, cioè il numero di cromosomi X presenti nel cariotipo dell'individuo (45, X0, 47, XXY, 47, XXX, 48, XXXX, e via dicendo), correla fortemente con la sintomatologia associata. Ciò ha fatto ipotizzare un attivo ruolo del cromosoma X non solo nella determinazione del sesso, ma anche nello sviluppo neurologico e nelle funzioni cerebrali e comportamentali. Il dato è stato confermato da numerosi studi. I geni del cromosoma X vengono infatti espressi non solo durante le prime fasi della spermatogenesi, ma anche nei muscoli scheletrici, negli ovari, nella placenta e nel cervello.
Nel locus Xq11-12 ha sede il gene RA, che codifica per il recettore degli androgeni, un recettore nucleare dotato di un dominio che riconosce selettivamente gli androgeni. Tale dominio è codificato da un tratto altamente polimorfico del primo esone, in cui è presente una sequenza ricca in triplette CAG. Proteine con un'espansione CAG corta sono molto affini e sensibili agli androgeni, viceversa, una lunga espansione CAG è poco affine e, se la ripetizione supera il numero di 40, insorge una grave malattia, l'atrofia spinobulbare di Kennedy, con interessamento neuromuscolare, marcato ipogonadismo primario e ginecomastia di grado variabile. Nei maschi con sindrome di Klinefelter viene inattivato il gene RA con l'espansione CAG più corta, cioè l'RA più attivo. I soggetti quindi non solo possiedono una minore produzione di androgeni, ma hanno anche un recettore meno affine.
La lunghezza dell'espansione CAG è finora l'unico parametro geneticamente individuabile che correla direttamente con l'ampio grado di variabilità fenotipica della sindrome di Klinefelter.
Sviluppo neurologico e comportamentale