Rosetta@home è un progetto di calcolo distribuito per la previsione della struttura delle proteine sulla piattaforma BOINC (Berkeley Open Infrastructure for Network Computing), svolto al Baker laboratory all'Università di Washington. Rosetta@home si propone di prevedere le interazioni proteina-proteina e di progettare nuove proteine con l'aiuto di 1.381.985 volontari, 4.541.729 computer, per una potenza di calcolo totale di 278 TeraFLOPS in media (alla data del 22 novembre 2024). Foldit, un videogioco di Rosetta@home, mira a raggiungere questi obiettivi con un approccio di "crowdsourcing". Benché il grosso del progetto sia orientato verso la ricerca di base per migliorare la precisione e la robustezza dei metodi di proteomica, Rosetta@home fa anche ricerca applicata sulla malaria, la malattia di Alzheimer e altre patologie.
Come tutti i progetti BOINC, Rosetta@home utilizza le potenzialità di elaborazione inutilizzate dai computer dei volontari, per eseguire calcoli su unità di lavoro individuali. I risultati ottenuti vengono inviati a un server centrale del progetto, dove vengono convalidati ed inseriti nelle banche dati del progetto. Il progetto è multi piattaforma, e gira su una vasta gamma di configurazioni hardware. Gli utenti possono vedere il progresso delle loro previsioni della struttura della proteina sullo screensaver di Rosetta@home.
Rosetta@Home possiede anche una versione beta del progetto, Ralph@Home, in cui vengono testati i nuovi applicativi, le nuove impostazioni e tutto ciò che verrà poi introdotto nella versione definitiva sul progetto.
Oltre alla ricerca legata alle malattie, la rete di Rosetta@home funge da quadro di test per nuovi metodi di bioinformatica strutturale. Questi nuovi metodi sono poi utilizzati in altre applicazioni basate su Rosetta, come RosettaDock e il progetto Human Proteome Folding, dopo essere stati sufficientemente sviluppati e giudicati stabili sull'ampio e diversificato gruppo di utenti di Rosetta@home. Due prove particolarmente importanti per i nuovi metodi sviluppati con Rosetta@home sono il Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) e il Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), esperimenti biennali che valutano rispettivamente lo stato dell'arte nella previsione della struttura delle proteine e dell'interazione proteina-proteina. Rosetta@home si classifica tra i principali programmi di simulazione delle interazioni tra proteine ed è uno dei migliori metodi di previsione della struttura terziaria disponibili.
La piattaforma di calcolo Sia l'applicazione Rosetta@home che la piattaforma di calcolo distribuito BOINC sono disponibili per Microsoft Windows, Linux e Macintosh (BOINC è disponibile anche per diverse altre piattaforme, come ad esempio FreeBSD). La partecipazione a Rosetta@home richiede un'unità centrale di elaborazione (CPU) con una velocità di clock di almeno 500 MHz, 20 gigabyte di spazio libero sul disco, 512 megabyte di memoria RAM e una connessione a Internet. Al 27 novembre 2024, la versione dell'applicazione Rosetta Beta è la 6.06 per Windows, Mac e Linux, mentre è la 4.20 per i dispositivi Android. La versione di BOINC consigliata è la 8.0.2. Lo standard HTTP (porta 80) viene utilizzato per la comunicazione tra il client BOINC dell'utente e i server di Rosetta@home all'Università di Washington; HTTPS (porta 443) è usato durante lo scambio di password. Il controllo remoto e locale del client BOINC usa le porte 31.416 e 1043, che potrebbero aver bisogno di essere specificamente sbloccate se sono sotto un firewall. Le unità di lavoro (Workunits), che contengono dati sulle singole proteine, sono distribuite dai server situati nel laboratorio Baker all'Università di Washington ai computer dei volontari, i quali calcolano una previsione della struttura per la proteina assegnata. Per evitare previsioni di struttura duplicate su una data proteina, ogni Workunit viene inizializzata con dei numeri casuali. Questo dà ad ogni previsione una traiettoria unica di discesa lungo il panorama energetico della proteina. Le previsioni di struttura su Rosetta@home sono approssimazioni di un minimo globale nel paesaggio energetico di una data proteina. Questo minimo globale rappresenta la conformazione più energicamente favorevole della proteina, cioè il suo stato nativo.
Una caratteristica principale dell'interfaccia grafica (GUI) di Rosetta@home è un salvaschermo che mostra il progresso della workunit in esecuzione durante il processo di folding simulato. Nell'angolo in alto a sinistra dello screensaver, la proteina bersaglio è mostrata mentre adotta forme diverse (conformazioni) durante la ricerca della sua struttura a più bassa energia. Raffigurata subito a destra c'è la struttura più recente accettata. In alto a destra è mostrata la conformazione a più bassa energia finora trovata, al di sotto c'è la vera, o nativa, struttura della proteina, se è già stato determinata sperimentalmente. Tre grafici sono inclusi nello screensaver. Al centro, un grafico indica l'energia libera accettata, la quale fluttua via via che il modello accettato cambia. Un grafico della root mean square deviation (RMSD) del modello accettato, che misura quanto il modello accettato sia strutturalmente simile al modello originario, viene visualizzato a destra. Sulla destra del grafico dell'energia e sotto il grafico RMSD, i risultati di queste due funzioni vengono utilizzati per produrre il riquadro energia vs RMSD, mentre il modello viene progressivamente raffinato.
Come tutti i progetti BOINC, Rosetta@home viene eseguito in background sul computer dell'utente usando la potenza inutilizzata. Rosetta@home libera le risorse dalla CPU non appena sono richieste da altre applicazioni in modo che l'uso normale del computer non venga influenzato. Per ridurre al minimo il consumo di energia o calore di un computer che lavora in modo sostenuto, la percentuale massima delle risorse della CPU a cui Rosetta@home può accedere, può essere specificata tramite le preferenze dell'account utente. Le ore dei giorni durante le quali Rosetta@home è autorizzata ad eseguire il lavoro, possono anche loro essere regolate insieme a molte altre preferenze, attraverso le impostazioni dell'account.
Rosetta, il software che gira sulla rete Rosetta@home, è stato riscritto in C++ per permettere uno sviluppo più facile di quello offerto dalla sua versione originale, che è stata scritta in Fortran. Questa nuova versione è object-oriented, ed è stata pubblicata l'8 febbraio 2008. Lo sviluppo del codice di Rosetta è fatto da Rosetta Commons. Il software è liberamente concesso in licenza alla comunità accademica e disponibile a pagamento per le società farmaceutiche.
Importanza del progetto Decodificare il genoma umano è probabilmente il più grande successo di questo secolo. Ma prima che possa essere impiegata questa conoscenza gli scienziati devono fare avanzare di un passo la ricerca: essi hanno bisogno di capire come le proteine sono costruite dal nostro DNA. Le proteine sono le parti che costituiscono le cellule viventi.
Con il completamento del Genoma umano gli scienziati hanno soltanto una visione "piana" della struttura delle proteine (la struttura primaria sono le sequenze di aminoacidi). Per poter conoscere approfonditamente cosa fanno le proteine, gli scienziati hanno bisogno di conoscere la struttura tridimensionale delle proteine (struttura terziaria). Conoscendo le proteine in 3D, gli scienziati potranno intuire il loro ruolo nei processi delle cellule e creare terapie più efficaci nel combattere un gran numero di malattie.
La struttura 3D delle proteine attualmente è scoperta in modo sperimentale nei laboratori attraverso la cristallografia a raggi X oppure attraverso la risonanza magnetica nucleare. Il processo è però molto lento (possono essere impiegate settimane o addirittura mesi per capire come cristallizzare una proteina per la prima volta) e molto costoso (circa $100'000 USD per proteina). Una volta che la struttura 3D di una proteina è completata, spesso viene depositata in un database di pubblico dominio come il Protein Databank o il Cambridge Protein Structure Database. Purtroppo, il tasso a cui nuove sequenze vengono scoperte, supera di gran lunga la determinazione della loro struttura. Di oltre 7.400.000 sequenze proteiche disponibili nel database di proteine non ridondanti in NCBI, meno di 140.000 strutture tridimensionali sono state risolte e depositate presso il Protein Data Bank, la banca dati principale per le informazioni sulla struttura delle proteine. Uno degli obiettivi principali di Rosetta@home è quello di prevedere le strutture proteiche con la stessa precisione dei metodi esistenti, ma in un modo che richiede molto meno tempo e denaro. Rosetta@home sviluppa anche metodi per determinare la struttura e l'interazione delle proteine di membrana (ad esempio, GPCR), che sono particolarmente difficili da analizzare con tecniche tradizionali, ma che rappresentano la maggioranza degli obiettivi per i moderni farmaci.
I progressi nella previsione della struttura delle proteine sono valutati ogni due anni nel Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP), in cui ricercatori di tutto il mondo cercano di ricavare la struttura di una proteina a partire dalla sequenza dei suoi amminoacidi. I gruppi di ricerca che ottengono alti punteggi in questo esperimento talvolta competitivo, sono considerati portatori di uno standard per quello che è lo stato dell'arte nella previsione della struttura delle proteine. Rosetta, il programma su cui Rosetta@home si basa, è stato utilizzato fin dal CASP5 nel 2002. Nell'esperimento CASP6 del 2004, Rosetta è passata alla storia per essere il primo programma a produrre, nel suo modello presentato per il CASP target T0281, una previsione di una struttura proteica ab initio vicina alla risoluzione a livello atomico. La previsione ab initio è considerata una categoria di previsione di strutture particolarmente difficile, in quanto non utilizza informazioni provenienti da omologia strutturale e può contare solo su informazioni provenienti da omologia di sequenza e modellazione fisica delle interazioni all'interno della proteina. Rosetta@home è stata utilizzata nel CASP dal 2006, ed è stata tra i migliori gruppi di previsione in ogni categoria di previsione della struttura nel CASP7. Queste previsioni di alta qualità sono state possibili grazie alla potenza di calcolo messa a disposizione dai volontari di Rosetta@home. Un aumento della potenza di calcolo, consentirà a Rosetta@home di sondare più regioni nello spazio conformazionale (le possibili forme che una proteina può assumere), che, secondo il paradosso di Levinthal, aumentano in modo esponenziale con la lunghezza della proteina.
Rosetta@home è utilizzata anche nella previsione di interazioni proteiche, in cui si determina la struttura di complessi multiproteici, o strutture quaternarie. Questo tipo di interazioni proteiche è presente in molte funzioni cellulari, tra cui antigene-anticorpo, legame enzima-inibitore e import-export cellulare. Determinare queste interazioni è essenziale per lo sviluppo di farmaci. Rosetta è utilizzata nel Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), che valuta lo stato dell'arte nel campo del docking proteico, analogamente a come il CASP misura i progressi nella previsione della struttura delle proteine. La potenza di calcolo messa a disposizione dai volontari del progetto Rosetta@home è stato considerato un fattore importante nelle prestazioni di Rosetta in CAPRI, dove le sue previsioni di docking sono state tra le più accurate e complete.