Carriera professionistica San Francisco 49ers McDonald fu scelto nel corso del terzo giro del Draft 2007 dai San Francisco 49ers. Nella sua stagione da rookie disputò nove partite, nessuna delle quali come titolare, mettendo a segno 3 tackle e un sack. Ray divenne stabilmente titolare a partire dalla stagione 2011 quando stabilì i propri primati in carriera per tackle (39), sack (5,5) e fumble forzati (2).
Nel Super Bowl XLVII McDonald mise a segno 3 tackle e un sack su Joe Flacco ma i 49ers furono sconfitti 34-31 dai Baltimore Ravens.
Palmarès National Football Conference Championship: 1 San Francisco 49ers: 2012
Statistiche Partite totali 72 Partite da titolare 25 Tackle totali 100 Sack 10,5 Intercetti 1 Fumble forzati 2
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