Una reazione avversa da farmaco (ADR, Adverse Drug Reaction in inglese) è un effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale.
Il processo di monitoraggio e segnalazione di reazioni avverse a farmaci prende il nome di farmacovigilanza. La valutazione della gravità dei fenomeni, del rischio per la popolazione e delle responsabilità legate alla produzione, all'autorizzazione alla vendita e diffusione, e alla somministrazione possono portare al ritiro del farmaco, alla sospensione delle autorizzazioni alla diffusione, fino all'apertura di procedimenti legali contro i responsabili.
Definizione La definizione dell'OMS Nel 1978, l'OMS con lo scopo di uniformare e armonizzare la terminologia fra i vari Paesi; definì la ADR come "una risposta a un farmaco che è nociva e non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell'uomo per la profilassi, diagnosi o terapia di una malattia, o per la modifica di funzione fisiologica". Sempre l'OMS distinse poi la «reazione avversa inaspettata» come “una reazione avversa, la cui natura o severità non è in accordo con quanto riportato sul foglietto illustrativo e con l'autorizzazione rilasciata per la sua commercializzazione, o inaspettata in base alle caratteristiche del farmaco”.
Fuori dall'Unione Europea la definizione più utilizzata è ancora quella pubblicata nel 1978 dall'OMS, che a chiarimento ha aggiunto "un ADR è un danno causato direttamente dal medicinale a dosi normali, durante il normale utilizzo".
Il termine “effetto avverso a farmaci” per l'OMS è intercambiabile con “reazione avversa a farmaci”.
Sempre per uniformare a livello mondiale i termini relativi alla sicurezza dei medicinali l'OMS ha definito poi:
Effetto collaterale: qualsiasi effetto indesiderato di un prodotto farmaceutico che si verifica a dosi normali nell'uomo che è correlato alle proprietà farmacologiche del medicinale. Tale effetto può essere positivo o negativo. Tali effetti possono essere ben noti e persino previsti e possono richiedere poco o nessun cambiamento nella gestione del paziente. Effetto avverso grave: qualsiasi evento medico spiacevole che, a qualsiasi dose, può portare a morte, richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento della degenza ospedaliera esistente, risulta persistente o disabilità o incapacità significativa, o è in pericolo di vita. Evento avverso da farmaco: qualsiasi evento medico spiacevole che può essere presente durante il trattamento con un medicinale ma non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento, cioè un esito avverso che si verifica mentre il paziente sta assumendo il medicinale ma non è, oppure non è necessariamente, ad esso imputabile.
Nell'Unione europea Le definizioni adottate nei paesi aderenti all'OMS escludevano dunque eventuali reazioni conseguenti ad un utilizzo del farmaco non conforme alle indicazioni presenti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.
L'attuale definizione nella UE, nell'ambito del rafforzamento del quadro giuridico per la sorveglianza dei medicinali, con regole volte ad agevolare l’iter delle procedure per far fronte ai problemi di sicurezza dei medicinali implica la manifestazione del fenomeno in relazione a: utilizzo conforme alle indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) del farmaco; errori terapeutici; utilizzo non conforme alle indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio quali sovradosaggio, uso improprio o abuso del medicinale; reazione associata all'esposizione per motivi professionali.
L'attuale definizione è stata introdotta a livello della comunità Europea nel 2010 dalla Direttiva Europea 2010/84/EU e dal Regolamento UE 1235/2010 con pubblicazione sulla Gazzetta ufficiale Europea L 348 del 31 dicembre 2010.
Ne deriva dunque che, nella UE, anche eventuali reazioni avverse a farmaco conseguenti ad un utilizzo off-label del medicinale, così come un sovradosaggio di farmaco anche autoinflitto a scopo autolesivo, vadano considerate e segnalate alle autorità competenti come ADR. È inoltre obbligo deontologico per tutti gli operatori sanitari segnalare le eventuali ADR gravi, così come è buona pratica segnalare anche le eventuali reazioni non gravi, in modo da permettere alle autorità regolatorie, quali l'Agenzia italiana del farmaco e l'Agenzia europea per i medicinali, di effettuare una corretta valutazione del profilo di sicurezza e efficacia dei farmaci.
Con la nuova legislazione viene inoltre data la possibilità di segnalare eventuali reazioni avverse anche al cittadino mediante la compilazione di un'apposita scheda di segnalazione scaricabile da internet.
Epidemiologia Da dati FDA pubblicati nel 2000 e riferiti ai soli USA sono stati stimati dai 44'000 ai 98'000 decessi/anno dovuti a errori medici di cui 7'000 dovuti nello specifico a reazioni avverse a farmacoCommittee on Quality of Health Care in America: Institute of Medicine. To err is human: building a safer health system. Washington, D.C.: National Academy Press; 2000.. D'altro canto altri studi effettuati su pazienti statunitensi ospedalizzati hanno evidenziato come una quota stimata del 6,7% di essi abbia avuto un ADR grave quale causa dell'ospedalizzazione o durante la degenza stessaLazarou J, Pomeranz B, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200–1205.. Assumendo la plausibilità di queste ultimi dati sono stati stimati circa 2'216'000 casi di ADR gravi in pazienti ospedalizzati per una quota stimata di 106'000 morti/anno, il che pone le reazioni avverse a farmaco al quarto posto come causa di morte in USA davanti a malattie respiratorie, AIDS, diabete e incidenti d'auto. È stato inoltre stimato un costo di circa 135 miliardi di dollari/anno associati alle ADR, superando così le stime per il costo annuale per gli USA legato patologie quali diabete e malattie cardiovascolari.Johnson JA, Bootman JL. Drug-related morbidity and mortality. A cost-of-illness model. Arch Intern Med 1995;155(18):1949–1956. 2Leape LL, Brennan TA Laird N, Lawthers AG ,Localio AR, Barnes BA et al. The nature of adverse events in hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med 1991;324(6):377–384
Patogenesi Le reazioni avverse sono un insieme di manifestazioni cliniche dovute a reazioni imprevedibili dell'organismo. Possono insorgere con meccanismi di:. Intolleranza: effetto qualitativamente normale, ma quantitativamente esagerato Farmacoidiosincrasia Allergia e reazione pseudoallergica (manifestazioni analoghe a quelle allergiche, ma sostenute da meccanismi non immunologici)
Soltanto un piccolo numero di farmaci è dotato di caratteristiche immunogeniche (ad esempio gli antisieri eterologi e l'insulina), poiché solitamente i farmaci hanno peso molecolare inferiore ad 1kD. Per evocare una risposta immunologica devono essere coniugati con macromolecole, formando un antigene adeguato; il fenomeno è detto aptenizzazione..
Le reazioni pseudoallergiche possono manifestarsi in maniera indistinguibile da quelle allergiche, mediate da Ig-E. La caratteristica peculiare è però la capacità di dare una reazione avversa anche alla prima somministrazione di un farmaco..
Tra i meccanismi patogenetici vi sono: Liberazione di mediatori dai mastociti e basofili Attivazione del complemento e formazione di anafilotossine Aumento della produzione di leucotrieni a discapito delle prostaglandine Inibizione della degradazione della bradichinina
Classificazioni
In base alla frequenza secondo la tabella redatta dal Council for International Organizations of Medical Sciences Frequenza ADRN. casi /N. espostiEsempiMolto frequente>1/10Edema da glitazoni, ipoglicemia da antidiabetici orali, disturbi gastrointestinali da FANSFrequente>1/100 – <1/10Mialgia da statineNon frequente (occasionale)>1/1.000 – <1/100Miopatia da statine, ipotensione ortostatica da alfa-bloccanti.Rara>1/10.000 – <1/1.000Rabdomiolisi da statine, perdita dell’udito da fluorochinoloniMolto rara<1/10.000Rottura del tendine di Achille da fluorochinoloni,osteonecrosi della mandibola da bifosfonati
In base al tempo Una classificazione può essere fatta in base al tempo di latenza tra l'assunzione del farmaco e la comparsa del quadro clinico: Immediata: entro 1 ora Accelerata: tra 1 ora e 71 ore Ritardata: oltre 3 giorni
In base al meccanismo patogenetico Immunologico IgE mediate Citolitiche o citotossiche Da immunocomplessi Cellulo-mediate Non immunologico Reazioni pseudoallergiche (PAR)
In base alla natura Secondo una classificazione proposta da Rawling e Thomson nel 1977 e sviluppata da Aronson e Edwards nel 2000: +Classificazione in base alla natura della reazioneTIPO DI REAZIONECARATTERISTICHEMETODOLOGIE PER L’IDENTIFICAZIONEESEMPITIPO A (Augmented)
reazioni dose-dipendenti connesse all'azione farmacologica del medicinale. Sono di norma le più frequenti, prevedibili e spesso evitabili aggiustando il dosaggio del farmaco.Nota prima dell’immissione in commercio del farmaco
Prevedibile
Riproducibile sperimentalmente
Comune, dall'OMS sono considerati effetti collaterali
Correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco, possono rappresentare un eccesso dell’azione farmacologica (es. cefalea da nitroderivati, secchezza delle fauci da antimuscarinici) o di una attività secondaria (es. diarrea da penicilline, costipazione da oppiacei)
Bassa mortalitàTrial clinici (fase III e IV)
Studi di follow up
Studi sperimentali
Monitoraggio di eventi di prescrizione
Rapporti aneddotici e spontaneiSedazione da antistaminici H1
Ipokalemia da diuretici
Ototossicità da aminoglicosidi
Sanguinamenti da warfarinaTIPO B (Bizzarre)
reazioni dose-indipendenti e indipendenti dall'azione farmacologica del medicinale. Sono per lo più reazioni su base allergica o idiosincratica e, in quanto tali, inevitabili e imprevedibili.Difficile da identificare prima dell’immissione in commercio del farmaco,
Imprevedibile, spesso di natura idiosincrasica
Rara
Non correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco.
Alta mortalitàSegnalazione spontanea
Monitoraggio di eventi di prescrizione
Studio e sorveglianza caso-controllo
Banca dati a morbidità e farmaco-utilizzazione e record linkageShock anafilattico da penicilline
Idiosincrasie
Ipertermia maligna da anestetici
nefrite interstiziale da FANSTIPO C (Chronic)
reazioni dipendenti dall'utilizzo cronico di un farmaco o dal suo accumulo nell'organismo del pazientePuò essere talvolta difficile dimostrare la coincidenza e la causalità, La tardiva insorgenza della malattia può rendere difficile riconoscerla come una patologia causata dal farmaco.
Dose e tempo dipendenti
Rara
Associata a fenomeni di accumulo del farmaco
Grave e persistenteStudi caso controllo
Studi di follow-up
Banca dati a morbidità e farmaco-utilizzazione e record linkage
Monitoraggio di eventi di prescrizione per lungo periodo.Discinesia tardiva da un uso protratto di neurolettici Inibizione asse ipotalamo-ipofisi-surrene da cortisonici
Sordità da aminoglicosidi
aumentata incidenza di tumori al seno indotta da contraccettivi oraliTIPO D (Delayed)
reazioni ad insorgenza tardiva e ritardata rispetto alla terapia farmacologica imputata come causa dell'ADR.Rara
Normalmente dose-dipendente
Si manifesta a distanza di tempo dalla sospensione del farmacoStudi caso controllo
Studi di follow-up
Banca dati a morbidità e farmaco-utilizzazione e record linkageTeratogenesi (talidomide, farmaci antitumorali)
Carcinogenesi (estrogeni)
linfoma da farmaci immunosoppressiviTIPO E (End of use)
reazioni da sospensione dell'assunzione del farmaco.Sono reazioni poco frequenti e causate dalla sospensione brusca della assunzione del farmaco