La dermatite atopica (anche nota come eczema atopico o costituzionale, neurodermite e, un tempo, prurigo di Besnier) è un eczema a patogenesi complessa. Si caratterizza per la presenza del prurito sul derma; le lesioni che si hanno vanno dall'eritema lieve alla lichenificazione grave fino all'eritroderma.
Storia Il termine, che deriva dal greco antico a-topos, traducibile come senza un posto, fu introdotto da Coca e Cooke nel 1923 e si riferiva alla mancanza di un posto nella classificazione medica allora in uso.
Epidemiologia Secondo lo studio ISAAC la prevalenza della dermatite atopica tra i bambini di età compresa tra i 6 e i 8 anni è in aumento in quasi tutto il mondo. Complessivamente la prevalenza varia dal 2% al 16% a seconda del paese considerato con il dato maggiore riscontrato in Giappone e una media in Europa e Nord America attorno al 7%. La percentuale si dimezza nella fascia d'età compresa tra i 20 e i 30 anni e si riduce a meno del 5% dopo i 50 anni. Le forme severe costituiscono meno del 5% dei casi.
Nella maggioranza dei casi l'esordio si manifesta prima dei 2 anni d'età ma può verificarsi successivamente, anche in età adulta. Non vi sono differenze significative nell'incidenza in base al sesso. La dermatite atopica dell'infanzia spesso scompare o si riduce notevolmente con l'età adulta.
Eziologia La dermatite atopica è una sindrome multifattoriale a trasmissione autosomica recessiva fortemente influenzata da fattori ambientali. Nella patogenesi della malattia intervengono fattori immunologici e non immunologici. I primi sono costituiti da allergeni alimentari, inalanti o da contatto, i secondi da irritanti esterni, infezioni, disturbi neurovegetativi, disturbi del metabolismo lipidico, sudorazione e stress.
L'ipotesi di igiene non comprovata suggerisce che la ridotta esposizione ad agenti infettivi nella prima infanzia (ossia, a causa dei regimi più rigorosi di igiene in casa) può aumentare lo sviluppo di patologie atopiche e l'autoimmunità ad auto-proteine. Molti pazienti o i loro familiari che hanno dermatite atopica hanno anche asma allergico e/o ipersensibilità di tipo immediato che si manifestano, per esempio, come rinocongiuntivite allergica stagionale o perenne. La triade di dermatite atopica, rinocongiuntivite allergica e asma è chiamata atopia o diatesi atopica.
Genetica L'importanza dei fattori genetici nello sviluppo di dermatite atopica è dimostrata da un tasso di concordanza nei gemelli omozigoti del 72%. Il gene più frequentemente associato allo sviluppo della patologia è FLG, codificante per la filaggrina, una proteina filamentosa che si lega alla cheratina nei cheratinociti. Sono stati identificati molti altri loci di suscettibilità, la maggior parte dei quali si trova all'interno di sequenze regolatorie di DNA legate alla risposta Th2 e il cui ruolo nella patogenesi del quadro è tuttora poco conosciuto. Caratteristicamente molti di questi loci sono gli stessi della psoriasi sebbene nel caso della dermatite atopica differenti modificazioni epigenetiche portino ad una risposta immunitaria e flogistica pressoché opposta che rende ragione della rarità della coesistenza delle due dermatiti nello stesso soggetto.
La filaggrina è codificata all'interno del complesso di differenziazione epidermico in 1q21 che contiene molti altri geni legati alla funzione barriera dell'epidermide come ad esempio la loricrina e l'involucrina. La proteina si accumula sotto forma di profilaggrina (aggregato costituito da monomeri di filaggrina), la principale proteina contenuta nei granuli di cheratoialina dello strato granuloso dell'epidermide. La differenziazione dei cheratinociti dello strato granuloso in quelli dello strato corneo presuppone la defosforilazione della profilaggrina e il suo clivaggio in monomeri da parte della matriptasi che a sua volta richiede l'inibizione di LEKTI (un inibitore delle Serin proteasi); in alcuni pazienti affetti da questa condizione vi sono mutazioni del gene SPINK5, codificante LEKTI. D'altra parte, un'aumentata attività delle serina proteasi nello strato corneo sembra contribuire alla riduzione dei lipidi extracellulari e alla ridotta sintesi dei ceramidi caratteristica di questa condizione. I monomeri di filaggrina si legano e aggregano i fasci di cheratina e i filamenti intermedi contribuendo alla formazione del citoscheletro dei cheratinociti dello strato corneo. All'interno di questo strato si verifica poi un ulteriore metabolismo della filaggrina in acido trans-urocanico e in acido pidolico che contribuiscono a mantenere il gradiente di pH epidermico.
Il 20% dei pazienti affetti da dermatite atopica mostra mutazioni nonsense nel gene FLG che causano l'inserimento prematuro di un codone di stop o un frameshift determinando una ridotta o assente espressione di profilaggrina che porta ad un aumento della perdita d'acqua transepidermica e quindi a riduzione dell'effetto barriera dell'epidermide con conseguente aumento del rischio di infezione e di sensibilizzazione agli allergeni.
Fattori ambientali
Lo sviluppo di dermatite atopica sintomatica correla positivamente con la latitudine e negativamente con la temperatura media dell'aria. Questi risultati sembrano essere dovuti al comprovato effetto immunosoppressivo dei raggi UV e alla loro capacità di convertire l'acido trans-urocanico (sottoprodotto della filaggrina) in acido cis-urocanico che viene peraltro utilizzato quale trattamento del quadro. Climi freddi, secchi e ventosi contribuiscono invece alla riduzione dell'effetto barriera dell'epidermide rendendola prona ad irritanti o allergeni che a loro volta possono scatenare o peggiorare la dermatite. Le stagioni in cui si verificano più frequentemente le riacutizzazioni sono l'inverno e la primavera.
I soggetti che vivono in ambienti altamente urbanizzati sono più a rischio di sviluppare dermatite atopica rispetto a coloro che vivono in ambienti rurali. I fattori di rischio ambientali correlati all'urbanizzazione sembrano essere: inquinamento dell'aria, fumo, dieta, obesità, contatto con alcuni animali, parassitosi in gravidanza o età perinatale, utilizzo di antibiotici nell'infanzia.
Il particolato fine (PM10, PM 2.5) è l'inquinante aereo maggiormente associato a questa condizione mentre l'associazione è debole per NO2 e CO. Debole anche l'associazione tra tabagismo o fumo in gravidanza.
Il consumo di frutta e verdura, cereali e soprattutto di pesce fresco durante l'infanzia è associato ad un minor rischio di sviluppare dermatite atopica che invece aumenta con il consumo di fast food. Questo potrebbe essere dovuto all'alto contenuto di omega-3 che hanno un effetto anti-infiammatorio. Il latte non pastorizzato, sebbene da sconsigliarsi, sembra avere un effetto protettivo che si perde una volta bollito. L'obesità nel bambino e nell'adolescente, verosimilmente a causa dell'infiammazione cronica determinata dall'effetto delle adipochine sullo stress ossidativo, è positivamente associata con il quadro in alcuni studi ma non in altri.
Vi è una debole associazione negativa tra dermatite atopica e stretto contatto in età infantile con i cani e alcuni animali da fattoria ma non con i gatti, più frequentemente responsabili di reazioni allergiche. Questo effetto potrebbe essere dovuto alle endotossine presenti sulla membrana plasmatica dei batteri Gram-negativi in grado di indurre citochine anti-infiammatorie ed è significativo in ambienti ad alta esposizione. Elmintiasi della madre e perinatali possono ridurre il rischio nel bambino mentre non hanno alcun effetto nell'adulto.
L'utilizzo di terapie antibiotiche durante l'infanzia aumenta il rischio di dermatite atopica ed è correlato alla loro frequenza e al dosaggio. Ciò potrebbe essere dovuto alle alterazioni al microbiota intestinale con un aumento di Staphylococcus aureus a spese dei lactobacilli e bifidobatteri, importanti regolatori del sistema immunitario.
Patogenesi
La dermatite atopica è caratterizzata da una riduzione dei ceramidi epidermici che determina un indebolimento della funzione di barriera della cute, una maggiore irritabilità e un aumento della perdita d'acqua transepidermica che può aumentare qualora coesista uno stato infiammatorio a carico dell'epidermide. Questo facilita la penetrazione nella cute di allergeni e apteni che si legano ai cheratinociti e alle cellule di Langerhans che a loro volta stimolano una risposta linfocitaria di tipo Th2. L'attivazione linfocitaria determina la secrezione di citochine infiammatorie, in particolare IL-4 e IL-13 in fase acuta e IL-5, GM-CSF, IL-12 e IFN-γ nelle forme croniche. Queste citochine da una parte contribuiscono a mantenere lo stato di attivazione, dall'altra attivano le cellule endoteliali dei capillari, che a loro volta esprimono proteine d'adesione specifiche per granulociti e linfociti. Le cellule di Langerhans legano gli allergeni attraverso recettori per le IgE ad alta e bassa affinità collaborando con linfociti TH2, che a loro volta secernono IL-4, che promuove l'espressione stessa di IgE. IL-4 riduce la produzione di defensine e insieme a IL-13 e IL-22 quella di filaggrina contribuendo a determinare la disfunzione della barriera cutanea e una maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche, in particolare da S. aureus. IL-5 e GM-CSF sono importanti per il mantenimento degli eosinofili e dei macrofagi nell'infiltrato dermico e quindi per la perpetuazione della flogosi, IL-12 e IFN-γ attirano linfociti Th1 che determinano apoptosi dei cheratinociti e spongiosi. Sembra avere un ruolo importante TSLP (thymic stromal lymphopoietin), una citochina simile ad IL-7 che insieme ad IL-31 è in grado di iperattivare i neuroni che mediano il prurito. I linfociti cutanei esprimono la proteina CLA (cutaneous lymphocyte associated antigen), che si lega alla selectina P espressa dalle cellule endoteliali attivate permettendo il reclutamento linfocitario nella cute.
Una preesistente allergia alimentare può scatenare o peggiorare una dermatite atopica determinando il rilascio di mediatori infiammatori e intensificando il prurito. Essa è presente nel 30-40% dei bambini affetti da dermatite atopica. I più comuni alimenti responsabili sono latte, uova, pesce, arachidi e soia. Le reazioni orticarioidi si sviluppano entro 2 ore dall'assunzione e possono associarsi a sintomatologia asmatica e gastrointestinale.
Istopatologia Si riscontrano spongiosi, acantolisi e ipertrofia epidermica superficiale. L'infiltrato dermico è costituito in gran parte da linfociti T CD4+ e in minor misura da CD8+ e da eosinofili.
Clinica La dermatite atopica esordisce nella maggior parte dei casi prima del compimento dei due anni di età e preferenzialmente a 2-6 mesi di vita. Nell'infanzia si manifesta con papule edematose e intensamente pruriginose, discrete o confluenti, su base eritematosa che compaiono frequentemente prima al volto particolarmente alle guance, fronte e mento con risparmio dei solchi nasolabiali e dell'area periorale. Altre sedi frequenti sono gomiti, ginocchia e superfici estensorie degli arti dal momento che sono quelle più soggette a sfregamento nel gattonaggio ma si possono presentare in qualsiasi parte del corpo benché solitamente risparmino l'area del pannolino. Le papule possono presentarsi escoriate o impetiginizzate in seguito a grattamento e sovrainfezione. Può essere riscontrata linfadenopatia. La crosta lattea, che dapprima compare sul capo, può estendersi alle guance e creare gli stessi inconvenienti.