L’elettrochemioterapia (ECT) è un tipo di chemioterapia che consente l'erogazione di farmaci non permeanti all'interno della cellula. Si basa sull'applicazione locale di impulsi elettrici brevi e intensi che rendono transitoriamente permeabile la membrana cellulare, permettendo così il trasporto di molecole altrimenti non consentite dalla membrana.Mir LM, Orlowski S, Belehradek J, Paoletti C (1991). "Electrochemotherapy potentiation of antitumour effect of bleomycin by local electric pulses". European Journal of Cancer 27 (1): 68–72. doi:10.1016/0277-5379(91)90064-k. PMID 1707289.Sersa G, Cemazar M, Miklavcic D (August 1995). "Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis-diamminedichloroplatinum(II) in mice". Cancer Research 55 (15): 3450–5. PMID 7614485. La tecnica ha raggiunto l'uso clinico per il trattamento dei tumori cutanei e sottocutanei, utilizzando quali farmaci la bleomicina e il cisplatino.Gehl, Julie; Geertsen, Poul F. (November 2006). "Palliation of haemorrhaging and ulcerated cutaneous tumours using electrochemotherapy". European Journal of Cancer 4 (11): 35–7. doi:10.1016/j.ejcsup.2006.07.007.Marty, Michel; Sersa, Gregor; Garbay, Jean Rémi; Gehl, Julie; Collins, Christopher G.; Snoj, Marko; Billard, Valérie; Geertsen, Poul F.; Larkin, John O.; Miklavcic, Damijan; Pavlovic, Ivan; Paulin-Kosir, Snezna M.; Cemazar, Maja; Morsli, Nassim; Soden, Declan M.; Rudolf, Zvonimir; Robert, Caroline; O’Sullivan, Gerald C.; Mir, Lluis M. (November 2006). "Electrochemotherapy – An easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: Results of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study". European Journal of Cancer Supplements 4 (11): 3–13. doi:10.1016/j.ejcsup.2006.08.0029 (inactive 2014-03-25).Larkin JO, Collins CG, Aarons S, et al. (March 2007). "Electrochemotherapy: aspects of preclinical development and early clinical experience". Ann. Surg. 245 (3): 469–79. doi:10.1097/01.sla.0000250419.36053.33. PMC 1877027. PMID 17435555.Sersa G, Miklavcic D, Cemazar M, Rudolf Z, Pucihar G, Snoj M (February 2008). "Electrochemotherapy in treatment of tumours". Eur J Surg Oncol 34 (2): 232–40. doi:10.1016/j.ejso.2007.05.016. PMID 17614247.Möller MG, Salwa S, Soden DM, O'Sullivan GC (November 2009). "Electrochemotherapy as an adjunct or alternative to other treatments for unresectable or in-transit melanoma". Expert Rev Anticancer Ther 9 (11): 1611–30. doi:10.1586/era.09.129. PMID 19895245.Campana, L. G.; Pasquali, S.; Basso, M.; Mocellin, S.; Vecchiato, A.; Sileni, V. Chiarion; Corti, L.; Nitti, D. et al. (2010). "Electrochemotherapy: clinical outcome and predictive factors from a single institution experience on 50 melanoma patients". Annals of Surgical Oncology 17. Springer. pp. S106–S106.Testori A, Tosti G, Martinoli C, et al. (2010). "Electrochemotherapy for cutaneous and subcutaneous tumor lesions: a novel therapeutic approach". Dermatol Ther 23 (6): 651–61. doi:10.1111/j.1529-8019.2010.01370.x. PMID 21054709.Hampton T (February 2011). "Electric pulses help with chemotherapy, may open new paths for other agents". JAMA 305 (6): 549–51. doi:10.1001/jama.2011.92. PMID 21304073.Muñoz Madero V, Ortega Pérez G (January 2011). "Electrochemotherapy for treatment of skin and soft tissue tumours. Update and definition of its role in multimodal therapy". Clin Transl Oncol 13 (1): 18–24. doi:10.1007/s12094-011-0612-2. PMID 21239351.Sersa G, Miklavcic D (2008). "Electrochemotherapy of tumours". J Vis Exp (22). doi:10.3791/1038. PMC 2762922. PMID 19229171. L'elettrochemioterapia con bleomicina è stata utilizzata in ambito clinico per la prima volta nel 1991 presso l'Istituto Gustave-Roussy in Francia, mentre l'elettrochemioterapia con cisplatino è stata usata per la prima volta nel 1995 presso l'Istituto di Oncologia, Lubiana, Slovenia. Da allora più di 4000 pazienti sono stati trattati con elettrochemioterapia in tutto il mondo (Australia, Austria, Belgio, Bulgaria, Danimarca, FranciaMir LM, Belehradek M, Domenge C, et al. (1991). "[Electrochemotherapy, a new antitumor treatment: first clinical trial]". C. R. Acad. Sci. III, Sci. Vie (in French) 313 (13): 613–8. PMID 1723647., Germania, Grecia, Ungheria, Irlanda, Italia, Giappone, Messico, Nicaragua, Polonia, Portogallo, SloveniaRudolf, Zvonimir; Stabuc, Borut; Cemazar, Maja; Miklavcic, Damijan; Vodovnik, Lojze; Sersa, G. (1995). "Electrochemotherapy with bleomycin. The first clinical experience in malignant melanoma patients". Radiol Oncol 29 (6)., Spagna, Svezia, Regno Unito, Stati Uniti d'America). Recentemente sono state sviluppate nuove modalità elettrochemioterapiche per il trattamento di tumori interni utilizzando procedure chirurgiche, accedendo alla zona da trattare per via endoscopica o con approcci percutanei.Soden DM, Larkin JO, Collins CG, et al. (February 2006). "Successful application of targeted electrochemotherapy using novel flexible electrodes and low dose bleomycin to solid tumours". Cancer Lett. 232 (2): 300–10. doi:10.1016/j.canlet.2005.03.057. PMID 15964138.Miklavcic, Damijan; Snoj, Marko; Zupanic, Anze; Kos, Bor; Cemazar, Maja; Kropivnik, Mateja; Bracko, Matej; Pecnik, Tjasa; Gadzijev, Eldar; Sersa, Gregor (2010). "Towards treatment planning and treatment of deep-seated solid tumors by electrochemotherapy". Biomedical engineering online 9: 10. doi:10.1186/1475-925X-9-10. ISSN 1475-925X. PMC 2843684. PMID 20178589.
Principio fisico Quando una cellula biologica è esposta ad un campo elettrico di intensità sufficiente, si genera un aumento della tensione transmembranale, che porta la struttura della membrana cellulare a riarrangiarsi.Weaver, James C.; Chizmadzhev, Yu. A. (December 1996). "Theory of electroporation: A review". Bioelectrochemistry and Bioenergetics 41 (2): 135–160. doi:10.1016/S0302-4598(96)05062-3. ISSN 0302-4598.Kotnik, Tadej; Bobanović, Feda; Miklavcˇicˇ, Damijian (August 1997). "Sensitivity of transmembrane voltage induced by applied electric fields—A theoretical analysis". Bioelectrochemistry and Bioenergetics 43 (2): 285–291. doi:10.1016/S0302-4598(97)00023-8. ISSN 0302-4598.Weaver, J.C. (February 2000). "Electroporation of cells and tissues". IEEE Transactions on Plasma Science 28 (1): 24–33. doi:10.1109/27.842820. ISSN 0093-3813.Chen C, Smye SW, Robinson MP, Evans JA (March 2006). "Membrane electroporation theories: a review". Med Biol Eng Comput 44 (1–2): 5–14. doi:10.1007/s11517-005-0020-2. PMID 16929916.Puc M, Kotnik T, Mir LM, Miklavcic D (August 2003). "Quantitative model of small molecules uptake after in vitro cell electropermeabilization". Bioelectrochemistry 60 (1–2): 1–10. doi:10.1016/S1567-5394(03)00021-5. PMID 12893304.Puc M, Corovi S, Flisar K, Petkovsek M, Nastran J, Miklavcic D (September 2004). "Techniques of signal generation required for electropermeabilization. Survey of electropermeabilization devices". Bioelectrochemistry 64 (2): 113–24. doi:10.1016/j.bioelechem.2004.04.001. PMID 15296784. Questi cambiamenti danno luogo ad un aumento della permeabilità della membrana cellulare, che permette così a molecole non-permeanti di entrare nella cellulaCemazar M, Sersa G (December 2007). "Electrotransfer of therapeutic molecules into tissues". Curr. Opin. Mol. Ther. 9 (6): 554–62. PMID 18041666.Sersa G, Stabuc B, Cemazar M, Jancar B, Miklavcic D, Rudolf Z (July 1998). "Electrochemotherapy with cisplatin: potentiation of local cisplatin antitumour effectiveness by application of electric pulses in cancer patients". Eur. J. Cancer 34 (8): 1213–8. doi:10.1016/s0959-8049(98)00025-2. PMID 9849482.. Questo fenomeno è chiamato elettroporazione (o elettropermeabilizzazione) e sta diventando ampiamente utilizzato per migliorare la somministrazione di farmaci anticancro nelle cellule, processo indicato come elettrochemioterapia.
Tutte le applicazioni biomediche di elettropermeabilizzazione cellulare usano correnti continue (unipolari) con impulsi brevi ed intensi (anche se in vitro possono essere utilizzati impulsi a tempo decaduto). L'ampiezza degli impulsi utilizzati dipende dai tessuti e dalla forma-posizione degli elettrodi, ma in vivo, per il trattamento di tumori, è noto che l'ampiezza degli impulsi elettrici deve essere sufficientemente alta per stabilire un campo elettrico di 400 V/cm nella zona del tumore (8 impulsi con durata di 100 microsecondi)Županič, Anže; Čorović, Selma; Miklavčič, Damijan (1 June 2008). "Optimization of electrode position and electric pulse amplitude in electrochemotherapy". Radiology and Oncology 42 (2): 93–101. doi:10.2478/v10019-008-0005-5.. Nei primi esperimenti sono stati utilizzati impulsi con durata di 1 secondo (cioè ad una frequenza di ripetizione di 1 Hz); oggi gli impulsi vengono erogati in un periodo di tempo molto più breve, ad una frequenza di ripetizione di 5000 Hz, con conseguente diminuzione del disagio del paziente e della durata del trattamentoPucihar G, Mir LM, Miklavcic D (September 2002). "The effect of pulse repetition frequency on the uptake into electropermeabilized cells in vitro with possible applications in electrochemotherapy". Bioelectrochemistry 57 (2): 167–72. doi:10.1016/S1567-5394(02)00116-0. PMID 12160614.Zupanic A, Ribaric S, Miklavcic D (2007). "Increasing the repetition frequency of electric pulse delivery reduces unpleasant sensations that occur in electrochemotherapy". Neoplasma 54 (3): 246–50. PMID 17447858. Per il trattamento di tumori profondi in relativa vicinanza del cuore, gli impulsi sono sincronizzati con il periodo refrattario assoluto di ogni battito cardiaco per ridurre al minimo la probabilità di interazione degli impulsi applicati con la funzione del cuore.Mali B, Jarm T, Corovic S, et al. (August 2008). "The effect of electroporation pulses on functioning of the heart". Med Biol Eng Comput 46 (8): 745–57. doi:10.1007/s11517-008-0346-7. PMC 2491703. PMID 18415132.Institute of Oncology Ljubljana. "Treatment of Liver Metastases With Electrochemotherapy". ClinicalTrials.gov.
Trattamento
Il trattamento elettrochemioterapico consiste nell'utilizzare, sistemicamente o localmente, farmaci citotossici non permeanti (per es. bleomicina) o farmaci a bassa permeazione (per es. cisplatino) e nell'applicare impulsi elettrici alla zona da trattare quando la concentrazione del farmaco nel tumore è al suo apice. In concomitanza degli impulsi elettrici le cellule vengono sottoposte ad un campo elettrico che provoca la formazione di difetti su scala nanometrica nella membrana cellulare, i quali alterano la permeabilità della membrana. In questa fase e per qualche tempo dopo l'erogazione degli impulsi, le molecole degli agenti citotossici possono diffondersi liberamente nel citoplasma ed esercitare il loro effetto citotossico. Molteplici posizionamenti degli elettrodi e successive applicazioni degli impulsi possono essere eseguiti durante una seduta al fine di trattare l'intera lesione, a condizione che la concentrazione del farmaco sia sufficiente. Il trattamento può essere ripetuto nel corso di settimane o mesi per ottenere la regressione delle lesioni più estese.
L'efficacia e la rilevanza clinica