I linfociti T sono un gruppo di leucociti appartenenti alla famiglia dei linfociti. Giocano un ruolo centrale nella immunità cellulo-mediata. Sono distinti dagli altri linfociti, quali i linfociti B e le cellule natural killer per la presenza di uno specifico recettore presente sulla loro superficie chiamato recettore delle cellule T (T cell receptor, TCR).

Sono chiamati "T" poiché essi maturano nel timo, a partire dai timociti (sebbene alcuni possano anche maturare nelle tonsille). I linfociti T umani possono essere raggruppati in base a somiglianze nel loro TCR:

Linfociti T αβ, che riarrangiano le catene alfa e beta nel costituire il TCR, e sono coinvolte nel sistema immunitario adattativo; Linfociti T γδ (presenti in percentuale minore nell'umano, più frequente nei ruminanti), che riarrangiano le catene gamma e delta nel costituire un TCR con diversità limitata, e sono coinvolte nel sistema immunitario innato.

Caratteristiche generali I linfociti T eradicano le infezioni scatenate da microrganismi intracellulari e attivano altre cellule, inclusi macrofagi e linfociti B. I linfociti T non riconoscono direttamente gli antigeni espressi dal "non-self": se così fosse dovrebbero esistere nell'organismo umano miliardi di cloni linfocitari che dovrebbero sorvegliare qualsiasi tessuto suscettibile a infezione da parte di microrganismi.

Il corpo umano si serve dunque di "intermediari", che hanno il compito di processare l'antigene e di presentarlo negli organi linfoidi secondari, dove sono concentrati la maggior parte dei linfociti T naïve (linfociti T non ancora differenziati). Le cellule che catturano gli antigeni dal patogeno sono dette cellule presentanti l'antigene (APC, Antigen Presenting Cell).

I linfociti T non hanno soltanto una funzione effettrice capace di eliminare cellule tumorali, infette e organismi patogeni, ma hanno anche diverse funzioni supplementari. Si è soliti distinguere i linfociti T funzionalmente individuando le seguenti popolazioni:

+Popolazioni di linfociti T nell'essere umanoSuddivisioneSottopopolazioniFonteLinfociti T effettori T helper (TH) o CD4+ T citotossici (TC) o CD8+ T regolatori/soppressori TREG TH1, TH2, TH3, TH17, TH9, e TFH Tc doppio-negativo e doppio-positivo FOXP3+ TREG e FOXP3− TREG Linfociti T della memoria T della memoria centrale (TCM , da central memory); T della memoria effettori (TEM e TEMRA cells) T della memoria residenti nei tessuti (TRM) T della memoria virtualiLinfociti T Natural Killer (NTK) NKT di Tipo 1 NKT di Tipo 2 NKT-simile (NKT-like)Linfociti T γδ Linfociti Vγ9/Vδ2 Linfociti non-Vδ2+

Differenza con i linfociti B I linfociti T sono specializzati nel riconoscimento di microrganismi intracellulari, e dunque riconoscono un antigene solo se esso viene "presentato" sulla superficie di una cellula APC. L'antigene si trova sulla membrana cellulare delle APC, complessato con le proteine del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), e non quindi nella sua forma solubile. I linfociti T possiedono un sistema di recettori, TCR/CD4-CD8, tramite i quali riescono a riconoscere il peptide antigenico, presente in un complesso con le proteine dell'MHC.

I linfociti B, invece, sono in grado di riconoscere gli antigeni direttamente (fungendo, dunque da APC) sulle membrane della cellula ospite, e producono recettori dell'antigene anche in forma solubile.

Maturazione La maturazione dei linfociti T è il processo che porta progenitori comuni a trasformarsi in linfociti T maturi capaci di riconoscere l'antigene e di innescare una risposta immunitaria. Avviene attraverso fasi che comprendono riarrangiamenti, proliferazione e selezione. Il processo comincia dall'orientamento delle HSC (Hematopoietic Stem Cells) presenti nel midollo osseo verso la linea B o la linea T. L'attivazione di Notch 1 e GATA-3 indirizza le cellule staminali verso la linea T che comincerà la maturazione nel midollo per poi passare al timo dove verrà stimolata dalla IL-7 prodotta dalle cellule stromali dei due organi.

Ruolo del timo L'importanza del timo nello sviluppo dei linfociti T fu inizialmente scoperta con la sindrome di DiGeorge nella quale l'assenza congenita dell'organo causa un basso numero di linfociti T in circolo e quindi una risposta immunitaria notevolmente depotenziata. Il timo viene popolato dai precursori delle cellule T provenienti dal fegato fetale o dal midollo osseo già nei primi mesi di vita intrauterina e vanno occupare le aree del seno sottocapsulare e della corticale esterna. Durante la maturazione si approfondiranno sempre di più all'interno dell'organo. Le cellule stromali timiche producono citochine e chemochine che stimolano la maturazione dei linfociti ed esprimono le molecole MHC la cui interazione con i linfociti è determinante per le fasi di selezione. Nelle fasi iniziali i linfociti esprimono CCR9 che riconosce CCL25 prodotta dal timo, il passaggio dalla corticale alla midollare, invece, è dato dall'espressione di CCR7 che riconosce CCL21 e CCL19 prodotte dall'organo.

Stadi di sviluppo Ogni stadio di maturazione è contraddistinto dall'espressione di uno specifico set di molecole che, se non avviene in modo corretto, può portare anche alla morte cellulare.

Timociti doppio-negativi I timociti doppio-negativi o pro-T sono i più immaturi e sono quelli appena arrivati nella corticale. Non esprimono nessuna delle molecole che costituiscono il complesso del TCR, né CD4 o CD8 e da questo deriva il loro nome. In questo stadio avviene la ricombinazione dei geni per la catena β che, possedendo il segmento D, comincerà dal riarrangiamento dei loci D e J e a seguire quello V con DJ. Le sequenze escluse dalla ricombinazione vengono eliminate e si produce un trascritto primario che contiene ancora un introne fra VDJ ricombinati e C. In seguito il mRNA viene maturato giustapponendo i segmenti VDJ a C e poi tradotto generando una catena del TCR matura. Facendo questo, i promotori a monte del segmento V collaborano con un enhancer a valle di C per la trascrizione in dosi massicce di questa catena. È in questa fase che viene scelto il tipo di linfocita che verrà generato. Circa il 90% dei timociti, infatti, va incontro al riarriangiamento e all'espressione della catena β, mentre il restante 10% genera una catena γ. La formazione della prima catena è determinante per la scelta della seconda.

Recettore pre-T La generazione della catena β viene espressa sulla superficie cellulare insieme con una catena invariante (detta pre-Tα), CD3 e alla catena ζ formando il recettore pre-T. Questo recettore è indispensabile per il proseguire della maturazione linfocitaria. È da precisare che solo la metà dei timociti riesce a riarrangiare in modo corretto la catena β a causa di mutazione inserite appositamente che creano anche proteine non funzionanti. Siccome il pre-T invia segnali di sopravvivenza e di proliferazione, le cellule mancanti di questo recettore sono destinate a morire. Il recettore blocca anche la ricombinazione della catena β limitando l'espressione di un allele e induce il passaggio allo stadio successivo.

Timociti doppio-positivi In questo stadio, i linfociti esprimono sia CD4 sia CD8 e avviene il riarrangiamento della catena α. L'evento di ricombinazione è costituito solamente dall'unione dei segmenti V e J (per la mancanza di D) che verranno poi tradotti insieme con il segmento C dal mRNA maturo. A differenza della catena β non avviene nessuna esclusione allelica, quindi sui linfociti possono coesistere catene α diverse provenienti da cromosomi diversi. In ogni caso la formazione della catena α causa la delezione dei geni per la catena δ, portando irreversibilimente il linfocita T a essere αβ. La mancata ricombinazione della catena porta all'impossibilità di formare il complesso del TCR completo causando la morte della cellula.

Eventi di selezione Durante la maturazione i linfociti T vanno incontro a numerosi eventi di selezione che portano a una drastica riduzione della quantità a favore della qualità dei pochi rimasti. Senza selezione, infatti, si avrebbero moltissimi linfociti T inutili o potenzialmente pericolosi.

Selezione positiva Durante la fase doppio-positiva vengono generati moltissimi TCR grazie alla grande ricombinazione. Nella corteccia timica, a questi linfociti vengono presentati dei peptidi self legati alle molecole MHC di classe I o II: le cellule che legano le MHC self sopravvivono, mentre le altre vanno incontro ad apoptosi. Questa selezione è anche responsabile dell'indirizzamento dei linfociti doppio-positivi a singolo-positivi CD8 o CD4. Ogni linfocita doppio-positivo attraversa uno stato in cui è riccamente espresso CD4 a discapito del CD8. La potenza del segnale che attiverebbe diversi fattori di trascrizione capaci di aumentare la produzione di uno e annullare quella dell'altro. I corecettori CD4 legano MHC-II, mentre CD8 le MHC-I. Alla luce di questo se un linfocita T CD4+CD8low che lega una MHC di classe I riceve un segnale debole, vuol dire che quelle poche CD8 generano un segnale debole che viene interpretato come un incentivo a produrre CD8 (gli unici recettori che sono impegnati in legame). Se invece il segnale è forte significa che i recettori CD4 hanno legato MHC di classe II e la potenza del segnale provoca l'inibizione di CD8 a favore di CD4. Le cellule epiteliali corticali sono esclusive per questa selezione.

Selezione negativa La selezione negativa avviene praticamente in tutti gli stadi della maturazione e riguarda il legame con i peptidi self. Per evitare la produzione di linfociti autoreattivi e pericolosi, tutte le cellule che legano con alta affinità il complesso MHC-peptide self vengono destinate all'apoptosi. Questa caratteristica dei linfociti viene chiamata tolleranza e quella indotta negli organi linfoidi primari tolleranza centrale. Le cellule dendritiche, i macrofagi e le cellule epiteliali midollari sono le principali operatrici della selezione negativa. Le cellule epiteliali midollari, in particolare, esprimono AIRE (AutoImmune Regulator) che induce l'espressione di geni tessuto-specifici che diventano peptidi self da esporre sulle MHC.

Altri tipi di linfociti Durante le tappe di maturazione appena descritte, che portano alla formazione di linfociti T αβ maturi, possono avvenire dei cambiamenti che inducono la differenziazione verso altre due popolazione di linfociti: i linfociti γδ nello stadio doppio-negativo, e i linfociti NKT nello stadio doppio-positivo.

Linfociti γδ Come spiegato nello stadio doppio-negativo, se la ricombinazione della catena γ avviene prima di quella β si ha la differenziazione verso la linea γδ, fatto che avviene per il 10% dei linfociti in quella fase. Questi linfociti presentano una diversificazione minore rispetto alla controparte αβ poiché, per motivi ancora sconosciuti, alcuni segmenti genici non vengono usati durante la ricombinazione. I linfociti γδ, infatti, svolgono un'azione contro un numero limitato di organismi a livello delle barriere epiteliali.

I linfociti γδ hanno anche un ruolo importante nel riconoscimento di numerosi antigeni tumorali. Esperimenti in vitro e in vivo hanno dimostrato la loro efficacia nel riconoscere e distruggere diverse linee di cellule tumorali.

Linfociti NKT