Carriera Jacksonville Jaguars Lewis fu scelto dai Jacksonville Jaguars nel primo giro del Draft 2006, ritrovando il compagno di UCLA Maurice Jones-Drew, selezionato anch'egli nello stesso giorno. Nel luglio 2006 firmò un contratto quinquennale del valore di 7,5 milioni di, inclusi 4,8 milioni garantiti.
Lewis inizialmente non mantenne le aspettative come ricevitore, conquistato solo 91 passaggi nelle prime tre stagioni. Tuttavia, impressionò lo staff degli allenatori per le sue abilità nei blocchi.
Nel 2010, Lewis pareggiò il record di franchigia segnando 10 touchdown su ricezione, venendo convocato per il suo primo Pro Bowl, dopo che nell'anno precedente era stato nominato come riserva.
Il 24 febbraio 2011, i Jaguars applicarono su Lewis la franchise tag. Il 5 agosto, dopo un breve sciopero, firmò un nuovo contratto quinquennale del valore di circa 35 milioni di dollari (17 milioni garantiti). Quella stagione però, per la prima volta in carriera non segnò alcun touchdown.
Nella seconda gara della stagione 2014 contro i Washington Redskins, in cui segnò un touchdown, Lewis si infortunò a una caviglia, venendo costretto a uno stop di due mesi. Tornò in campo nell'undicesimo turno e segnò il suo secondo touchdown nella vittoria della settimana 16 sui Titans nella gara del giovedì notte.
Nel terzo turno della stagione 2017, Lewis, nella gara vinta a Londra contro i Baltimore Ravens, segnò tre touchdown, tanti quanti ne aveva segnati nelle tre stagioni precedenti. La sua stagione si chiuse con 5 marcature, il suo massimo dal 2010. Il 20 marzo 2018 fu svincolato. In precedenza era il giocatore da più tempo con la franchigia della Florida.
Green Bay Packers Il 24 maggio 2018 Lewis firmò con i Green Bay Packers. Il 18 marzo 2020 rinnovò per un altro anno a 2,25 milioni di dollari.
Chicago Bears Il 4 agosto 2023 il trentanovenne Lewis firmò con i Chicago Bears. Quell'anno disputò tutte le 17 partite, di cui 4 come titolare, giocando principalmente come bloccatore. Nella gara contro i Cardinals tuttavia segnò un touchdown su una ricezione da una yard.
Lewis inizialmente divenne free agent ma rifirmó con i Bears un contratto di un anno il 10 giugno 2024. Quando scese in campo nella settimana 4 i Los Angeles Rams batté il record di Jason Witten per maggior numero di gare disputate in carriera con 272. La sua annata si chiuse con 17 presenze, di cui 5 come titolare.
Denver Broncos Il 29 ottobre 2025 Lewis firmò con la squadra di allenamento dei Denver Broncos.
Palmarès Convocazioni al Pro Bowl: 1 2010 John Mackey Award - 2005
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