シュゴシン（）は染色体が細胞分裂によって2つの細胞に分配されるときに染色分体の分離を防ぐようなタンパク質である。染色体は2つの染色分体（姉妹染色分体）で構成され、コヒーシン複合体によってつなぎ留められており、セパラーゼによってコヒーシンが分解されることで染色体分離が起こる。この染色体分離が適切な時期で起こるように、分離すべきでない時期にコヒーシンを保護する「守護神」のようなタンパク質である。シュゴシンは遺伝子名ではSGOと略され、SGO1とSGO2が存在する。SGO1とSGO2の機能は種によって変わるため、本項目ではSGO1・SGO2を「シュゴシン」としてまとめる。
発見 シュゴシンは元々、ショウジョウバエの変異体のmei-S332 から発見された。mei-S332 では減数分裂の早期からコヒーシン複合体が失われることが確認されており、その原因タンパク質のMei-S332は第二減数分裂後期までセントロメアに局在することが明らかになった。しかしながら、ショウジョウバエにて発見された当初は他の動物においてもこのような機構が働いているかどうかは未知であった。
mei-S332 の作用を行う別の物質を発見するために渡邊らは分裂酵母の減数分裂を行う細胞からmRNAを得てを作成し、減数分裂に異常を来すタンパク質を探索した。その結果、減数分裂のコヒーシンを保護するようなタンパク質をコードする遺伝子が発見され、機能が守護神のようであったことから「シュゴシン」と名付けられた。なお、発見当初は別物扱いされていたmei-S332 とシュゴシンであるが、実際には真核生物の間で保存された同一のタンパク質ファミリーに属することが明らかになっている。
種類 ショウジョウバエや出芽酵母においては1種類のシュゴシンが知られているものの、分裂酵母や植物、アフリカツメガエル、哺乳類などにおいては2種類のシュゴシンが知られている。
発見当初にショウジョウバエと酵母のシュゴシンが別物であると考えられたようにシュゴシンのオルソログはアミノ酸配列の類似性に乏しい。それゆえに機能的にも種間で比較すると多少異なってくる。例えば、ショウジョウバエや酵母のシュゴシンは減数分裂でのみコヒーシン保護作用を持つが、脊椎動物のシュゴシンは有糸分裂においてもコヒーシン保護的に働くという違いがある。つまり、進化的に見ると元々は減数分裂においてセンロトメア領域の結合を補助するという働きであったのが、脊椎動物からは有糸分裂においてもその能力を獲得した、と考えることができる。
構造
シュゴシンはN末端側にコイルドコイルドメイン、C末端側にシュゴシン特有のSGOモチーフという配列を有することを特徴とする。一方で、それ以外の部分については種間で多様性がある。N末端のコイルドコイルドメインによってシュゴシンは二量体を形成し、PP2Aと相互作用していると考えられている。
機能 細胞分裂の様式には通常の体細胞が分裂するための有糸分裂と、精子や卵細胞といった配偶子を生み出すための減数分裂の主に2つに分けられる。有糸分裂でも減数分裂でも姉妹染色分体においては分裂する前はコヒーシン複合体が姉妹染色分体を連結しており、染色体分離に抗うように働く。染色体の腕の部分では分裂期が始まってから比較的早期にこのコヒーシンがセパラーゼというタンパク質分解酵素によって分解される。一方で、短腕・長腕の連結部に相当するセントロメア領域においては細胞分裂後期までコヒーシンが結合したままとなっている。このコヒーシンが分解されないように保つタンパク質がシュゴシンである。
減数分裂 有糸分裂と減数分裂ではコヒーシン複合体を形成するタンパク質に違いが見られる。例えば、有糸分裂ではセパラーゼによって分解されるのがRAD21(Scc1)であるのに対し、減数分裂ではそのホモログの関係にあるとなっている。このREC8に作用してセパラーゼによる分解から保護するような働きをするのがシュゴシンである。このシュゴシンの存在により、第一減数分裂ではセントロメア近傍のREC8が分解されないために姉妹染色分体の分離が起こらず、相同染色体の分離が起こる。第二減数分裂になるとシュゴシンは役目を終え、再度セパラーゼが活性化することでセントロメア近傍のREC8の分解が起こり、姉妹染色分体の分離が起こる。
REC8はシュゴシンが存在しない状況ではリン酸化を受けてしまい、セパラーゼによる分解の対象となる。一方でシュゴシンはプロテインホスファターゼ2A (PP2A)を誘導することでREC8を脱リン酸化状態にし、セパレーゼによる分解を防ぐ。シュゴシンはREC8をセパラーゼから直接守るわけではなく、REC8をリン酸化させないことでセパラーゼの分解標的とさせないようにしているため、シュゴシンが存在していてもリン酸化が起こるような状況ではREC8は分解されてしまう。例えば、REC8のリン酸化の対象アミノ酸残基をアスパラギン酸のようなリン酸化に似せたアミノ酸残基に変異させてしまうとシュゴシンが通常どおり存在するにもかかわらずREC8が分解されることが報告されている。逆にシュゴシンが存在していなくてもリン酸化されない状況ではREC8は分解されない。例えば、REC8を分解すると思われるカゼインキナーゼ1 (CK1)やCdc7/Dbf4キナーゼというリン酸化酵素を欠失させればシュゴシンが存在しないにもかかわらずREC8の分解が妨げられると報告されている。
有糸分裂 シュゴシンは減数分裂のみならず有糸分裂の前期においても重要であることが明らかになっている。シュゴシンはサイクリン依存性キナーゼ (CDK)によりリン酸化されて活性化し、PP2Aとともに姉妹染色分体のコヒーシンに集合する。コヒーシンに集合した活性化状態のシュゴシンは今度はCDKに対抗するように働き、やSTAG2といったコヒーシン分解に働くタンパク質を脱リン酸化する。
シュゴシンが存在しない場合、染色体では一次狭窄（primary constriction）という染色体がX字状に見えるためのくびれを失う。この一次狭窄はセントロメアに相当する部位であり、つまりはシュゴシンがセントロメアを保護するために重要であることが示唆される。
なお、有糸分裂においては細胞分裂が後期になるまでコヒーシンがセパラーゼによって分解されないようにするためのタンパク質がとしてセキュリンも存在する。このセキュリンはセパラーゼと複合体を形成することができ、リン酸化活性を阻害する。セキュリンは後期促進複合体 (APC/C)の働きでユビキチン化修飾を受けることによって分解経路に進み、コヒーシン複合体の解体も起こるようになる。
シュゴシンはという微小管の脱重合を行う酵素を局在化させるためにも重要であると考えられており、これによって有糸分裂においてセントロメア領域の動原体での修復機構に関与すると考えられている。そのためシュゴシンの異常はMCAK機能低下により染色分体分離に異常を来すことが予測されるが、SGO2欠失マウスなどでは有糸分裂の表現型に明らかな異常は見られないことが報告されている。
シュゴシンがセントロメア領域にとどまるためには紡錘体チェックポイント (SAC)を担うタンパク質が必要となり、その一つとしてBUB1というリン酸化酵素がある。BUB1はシュゴシンがセントロメアに誘導されるために不可欠ではないものの、シュゴシンとPP2Aによるコヒーシン複合体の分解阻害を容易にする役割があると考えられている。BUB1はヒストンH2Aをリン酸化することでシュゴシンとの結合に至らしめていると考えられており、シュゴシンのC末端SGOモチーフがH2Aとの結合に重要であることが示されている。特にこの領域のリシン残基が重要と思われ、リシンをグルタミン酸に変異させた場合、シュゴシンとH2Aは結合できなくなることが実験的に確認されている。
後期以降のシュゴシン 染色体は適切な時期に分離される必要があり、それゆえにいつまでも活性化したままでは逆に遅延染色体（lagging chromosome）のような異常が起こり得る。これを防ぐために細胞分裂後期に働く紡錘体の張力によりシュゴシンが除かれているのではないかと考えられている。逆に細胞分裂の初期はまだ紡錘体による張力が弱いためにシュゴシンがセントロメアのより内側に存在しており、これによってコヒーシンを保護していると考えられる。
出典
参考文献
※出典に用いたページ数はPMCのPDFに準拠。