マウスのカスパーゼ-11（caspase-11）、そしてそのヒトホモログであるとは、自然免疫応答時にTLR4やTLR3によって活性化される細胞内プロテアーゼである。非古典的（non-canonical）インフラマソームとも呼ばれるカスパーゼ-11は、TLR3/TLR4-シグナル伝達経路によって活性化され、グラム陰性菌の細胞壁の主要な構造的要素であるリポ多糖（LPS）が細胞質基質に存在する場合にこれらに直接結合する。LPSによるカスパーゼ-11の活性化は他のカスパーゼタンパク質の活性化を引き起こし、敗血症性ショックやパイロトーシス、そして個体の死をもたらすことも多い。

歴史 LPSは自然免疫応答を活性化する因子であることが知られている。細胞外に存在するLPSは、細胞表面受容体であるTLR4に特異的に結合する。TLR4へのLPSの結合によってMyD88やTRIFを介したシグナル伝達が開始され、炎症性分子やサイトカインの発現が引き起こされる。こうした炎症性メディエーターによってLPSへの過剰な免疫応答が生じた場合、毒素性ショックや敗血症が引き起こされる可能性がある。近年まで、TLR4はLPSに対する唯一の受容体であると考えられてきた。

しかしながら2013年、TLR3のリガンドであるで処理後、さらにLPS処理を行うとTLR4ノックアウトマウスにおいても毒素性ショックによる死が引き起こされることが示された。一方、TLR4とカスパーゼ-11のダブルノックアウトマウスではこうした処理による毒素性ショックは引き起こされないことも発見された。これらの結果は、TLR4がLPSに対する唯一の受容体であるわけではなく、カスパーゼ-11もLPSの存在に応答していることを示唆していた。その後、カスパーゼ-11は細胞質基質に位置するタンパク質であり、細胞質基質に存在するLPSにのみ応答することが示された。

機構 プロカスパーゼ-11（カスパーゼ-11の不活性型前駆体）の発現やカスパーゼ-11を介したパイロトーシスのアップレギュレーションには、TRIFの活性化が必要である。カスパーゼ-11は細胞質基質に位置するLPSにのみ結合し、細胞外のLPSに応答することはできない。また、カスパーゼ-11が認識するのは6本もしくは5本のアシル鎖を有するLPSのみであると考えられている。LPSは宿主細胞内に空胞を形成するグラム陰性菌が感染することで、宿主の細胞質基質に移行する。インターフェロンによって誘導されたはこうした細菌によって活性化され、空胞の溶解、そして細菌や細菌が産生したLPSの細胞質への放出を促進することでカスパーゼ-11の活性化を促進する。

LPSは受容体や足場タンパク質といったメディエーターを介してではなく、カスパーゼ-11のCARDに直接結合することで活性化を行っていることが示されている。この機構は、細菌由来のリガンドが上流のセンサータンパク質を介してカスパーゼ-1を活性化する古典的インフラマソームの活性化機構とは対照的であり、そのためカスパーゼ-11は非古典的インフラマソームと呼ばれることも多い。

カスパーゼ-11の活性化はパイロトーシスを引き起こす。パイロトーシスは、ATP、HMGB1、などの炎症性分子が放出される溶解性細胞死過程である。多くの場合、IL-1βやIL-18などの炎症性サイトカインも産生される。カスパーゼ-11の下流でのIL-1βの産生には、NLRP3インフラマソームと呼ばれる、カスパーゼ-1を活性化する他の古典的インフラマソームが必要である。カスパーゼ-11とNLRP3を関連付けている機構は現時点では不明である。

パイロトーシスは、好中球をはじめとする免疫細胞など細胞外の免疫防御機構に対し、感染細胞の細胞質基質中の細菌を露出させる役割を果たしていると考えられている。カスパーゼ-11を介したパイロトーシスは病原体に対する防御機構となっているが、同様に宿主への損傷を引き起こすことも示されている。

カスパーゼ-11のCARDはやコフィリンと結合し、アクチンの脱重合を促進することが示されている。さらに、ファゴソーム周辺のアクチン骨格との結合により、リソソームの酸性化にも寄与している。

化学反応 カスパーゼ-11（）はプロテアーゼである。(Ile/Leu/Val/Phe)-Gly-His-Asp配列を選択的に切断し、P1のAsp残基を厳密に要求する。

医学との関係 カスパーゼ-11は、宿主細胞の細胞質基質へ進入もしくは接触した細菌に対する免疫防御の役割を果たしていると考えられている。東南アジアの土壌に生息し、類鼻疽の原因となるグラム陰性菌であるBurkholderia pseudomalleiは、カスパーゼ-11の活性化をもたらすことが示されている。In vitroではShigella flexneriの感染によってカスパーゼ-11が活性化され、モルモットモデルではホモログであるカスパーゼ-4が活性化されることが示されている。レジオネラ・ニューモフィラLegionella pneumophilaの感染時には、分泌装置を介した細胞質基質への接触や、細菌が空胞から脱出して細胞質基質へ移行することでカスパーゼ-11の活性化が引き起こされる。非病原性大腸菌など通常は細胞質基質への接触を起こさない細菌に対しては、カスパーゼ-11の活性化速度は遅い。

敗血症のマウスモデルでは、カスパーゼ-11が致死に寄与していることが示されている。あまりにも多くの宿主細胞がパイロトーシスを起こした場合には、放出された細胞質内容物による免疫系の過剰刺激や宿主細胞の枯渇によって毒素性ショックや敗血症が引き起こされる可能性がある。パイロトーシスがどのような機構で敗血症性ショックや死に寄与しているのかは十分には理解されていないが、HMGB1の放出が関与していると考えられている。

出典

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