ISG15（interferon-stimulated gene 15）は、ヒトではISG15遺伝子によってコードされている約17 kDaの分泌型タンパク質である。ISG15はI型インターフェロンによって誘導され、細胞外ではサイトカインとして、そして細胞内ではタンパク質の修飾因子として多くの機能を果たしている。その機能は多岐にわたり、また生物種によっても異なるが、リンパ球におけるインターフェロンγ（IFN-γ）の産生の増強、新生タンパク質に対するユビキチン様修飾、I型インターフェロン応答の負の調節といったものが含まれる。
構造 ISG15遺伝子は2つのエクソンから構成され、約17 kDaのポリペプチドをコードしている。未成熟型ポリペプチドはC末端が切断され、ユビキチンにもみられるLRLRGGモチーフで終わる約15 kDaの成熟型産物が形成される。ISG15は2つのユビキチン様ドメインがヒンジで連結された構造をしている。各ドメインの立体構造はユビキチンに類似しているが、配列同一性は約30%に過ぎない。またISG15は生物種間の配列多様性が高く、種によってはオルソログ間の配列同一性は30%程度にまで低下する。
機能 I型インターフェロンによる誘導後、ISG15は3つの形態で存在する場合があり、それぞれが固有の機能を有している。
細胞外のサイトカインとして ISG15は細胞から分泌され、培養上清液や血漿中に検出される場合がある。ISG15はNK細胞やT細胞上のLFA-1インテグリンに結合し、IFN-γの産生を増強する。
細胞内でのISG化 ISG15はユビキチンと似たような形で、C末端のLRLRGGモチーフが新生タンパク質のリジン残基に共有結合的に付加される。この過程はISG化（ISGylation）と呼ばれ、ユビキチン化と類似した一連の酵素によって触媒される。E1酵素であるはISG15と高エネルギーチオエステル中間体を形成し、E2酵素であるにISG15を転移する。UBE2E2はISG化における主要なE2酵素として同定されたが、ユビキチン化過程においても機能している。その後、E2はISG15を特異的E3酵素である、そして細胞内の基質タンパク質へ転移する。ISG15に対して特異的に作用する脱ISG化プロテアーゼとしては、が唯一同定されている。ISG化がタンパク質に及ぼす影響は完全には理解されていないが、抗ウイルス応答の活性化と阻害の双方に関与しているようである。
細胞内の遊離分子として タンパク質を修飾していない状態のISG15は、SKP2を介したUSP18のプロテアソーム分解を阻害する。USP18はの直接的な阻害因子であり、I型インターフェロンシグナルは負に調節される。そのためヒトではISG15の欠乏によって持続的なI型インターフェロンシグナルが引き起こされるが、マウスの系ではこうした影響は観察されない。
臨床的意義 ISG15欠損症は非常に稀な遺伝性疾患であり、ISG15遺伝子の変異を原因とする。常染色体潜性形式で遺伝する疾患であり、原発性免疫不全症候群もしくは先天性免疫異常症に分類される。この疾患の患者は小児期に、感染症、神経もしくは皮膚と関連した症状を呈する。大脳基底核の石灰化はこれまでに報告された全ての患者で観察されており、過剰なI型インターフェロン活性による自己免疫疾患（I型インターフェロノパチー）が根底にあることを表している。基底核石灰化はてんかん発作を引き起こす可能性があるが、多くの場合は無症候性である。I型インターフェロンによる炎症は、腋窩、鼠径部、頸部の潰瘍性皮膚病変として早期に表出する可能性もある。ISG欠損症はを引き起こす場合もあるが、は不完全である。こうした感染関連症状は、BCGワクチン接種後の瘻孔を伴うリンパ節腫脹や呼吸器症状として現れる場合がある。
膵管癌では、腫瘍関連マクロファージがISG15を分泌し、腫瘍内のがん幹細胞表現型を高めている。
歴史 ISG15は、I型インターフェロンに応答して産生される15 kDaのタンパク質として、1970年代後半に同定された。その後、（interferon-stimulated gene）に共通する発現カセットを有することが明らかにされ、ISG15と呼ばれるようになった。1987年、ISG15は抗ユビキチン抗体と交差反応を起こすことが示された。その後の実験によりISG15がユビキチンのように他の細胞内タンパク質へ共有結合的に結合することが発見され、この現象はISG化（ISGylation）と命名された。I型インターフェロンによって誘導されるという性質のため、その後数十年にわたってISG15の抗ウイルス活性に焦点を当てた研究が行われている。こうした研究は主にin vitroの系やマウスモデルを用いて行われており、ISG化がいくつかの抗ウイルス機能を果たしていることが発見された。また、ISG15は細胞外やヒト血清試料中にも検出される場合があることが発見され、こうした遊離型ISG15はリンパ球のIFN-γ産生を刺激していると考えられている。ISG15は細胞内でも他のタンパク質と共有結合していない遊離型分子として、ISG化とは独立した機能を果たしている可能性が示されている。
ヒトにおいてISG15欠損症が発見されたことにより、ISG15のこうした機能がヒトの生物学において重要なものであることが明らかにされた。ISG15を欠損した患者はBCG株に対する感受性によって最初に同定された。ISG15欠損患者にこうした症状が表出するのは、遊離型ISG15がIFN-γ/IL-12軸を増強する必要不可欠な役割を果たしているためである。ISG15はインターフェロンによって誘導され、マウスでは抗ウイルス機能が発見されていた一方で、ISG15欠損患者ではウイルス感染に対する感受性は観察されなかった。また追跡研究では、大脳基底核の石灰化が観察され、I型インターフェロンシグネチャーの増強が明らかにされた。そしてこうした持続的な低レベルの炎症によって、広範囲のウイルスに対して抵抗性が高まっていることが後に示された。インターフェロンシグナルの負の調節という、これまで知られていなかったISG15の機能による表現型は、マウスの系では観察されないものの、ブタやイヌなど他の哺乳類でも観察され、これらの生物で収斂進化によって生じたものであると考えられている。
出典
関連文献
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