チラブルチニブ塩酸塩（Tirabrutinib、商品名：ベレキシブル、治験コード：ONO-4059；GS-4059）は小野薬品工業株式会社（小野薬品）により創製された、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）に対しする不可逆的阻害作用を有する経口投与可能な低分子化合物である。
チラブルチニブは、B細胞に発現するBCRの下流シグナル伝達分子であるBTKと結合し、BTKのキナーゼ活性を阻害することにより、B細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。
チラブルチニブの臨床開発は小野薬品及び米国Gilead Sciences, Inc.（Gilead社）が進めていたが、Gilead社とのライセンス契約は終了している。
効能・効果 チラブルチニブは、日本にておいて2020年3月に日本にて『再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫』を効能・効果として承認され、さらに2020年8月に『原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫』を効能・効果として承認された。日本以外では2025年7月時点で、韓国及び台湾にて『再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫』を効能・効果として承認されている。なお、米国では2026年2月に再発または難治性の中枢神経系原発リンパ腫（PCNSL）の治療薬として新薬承認申請（NDA）を行なった。
副作用 ベレキシブルの添付文書で記載されている重大な副作用として、出血、感染症、重度の皮膚障害、骨髄抑制、過敏症、間質性肺疾患及び肝機能障害が記載されている。
薬理学的特性 チラブルチニブはBTKのキナーゼ活性を不可逆的に阻害する共有結合型の阻害剤であり、BTKのSRC相同ドメイン3内のチロシン223における自己リン酸化を阻害する。チラブルチニブは、in vitroにおいてNon-GCB DLBCL細胞株であるTMD8の細胞内BTK自己リン酸化を阻害することで増殖を抑制し、細胞死を誘導した。また，チラブルチニブはTMD8を皮下移植したマウス担がんモデルで抗腫瘍効果を示した。
臨床試験
再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験 （ONO-4059-02試験）
再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫患者（B細胞性腫瘍以外の患者を除く）を対象として、第I相パートでは、チラブルチニブを320mg（20例）又は480mg（7例）をそれぞれ1日1回経口にて投与を行なった。用量制限毒性（DTL）は認められず、また480mgにて最大耐量（MTD）に達しなかった。
第Ⅱ相パート480mg空腹時投与群では、17例にチラブルチニブ480mgを1日1回空腹時に投与した。奏効率は52.9%［95% 信頼区間：27.8～77.0%］（完全奏効1例、不完全奏効5例、部分奏効3例（International PCNSL Collaborative Group （IPCG）基準による中央判定））であった。また、安全性評価対象となった17例中13例（76.5%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、発疹6例（35.3%）、好中球減少4例（23.5%）であった。
米国第Ⅱ相試験 （PROSPECT study, NCT04947319）
再発又は難治性のPCNSL患者48例を対象に、チラブルチニブ単剤にて1日1回経口投与した際の有効性及び安全性を検討した 。本試験の主要評価項目はORRであり、副次評価項目には、奏効期間（DOR）、奏効までの期間（TTR）及び安全性などであった。データカットオフ時点（2024年11月1日）で追跡調査期間の中央値11.5カ月であり、ORRは67%で、完全奏効率は44%であった。DORの中央値は9.3カ月(range, 0.0-23.5)、TTRの中央値は1.0カ月(range, 0.9-3.7)であった。データカットオフ時点で13例（27%）がチラブルチニブの投与を継続していた。投与の中止に至った主な理由は病勢進行（54.2%）及び死亡（8.3%）であり、有害事象（AE）の発現により投与を中止した症例は1例であった。グレード 3 以上の治療中に発現したAE（TEAE）の発現率は56.3%であった 。グレードを問わない治療に関連するAEの発現率は75.0%であり、うち最も頻繁に認められたのは、貧血（18.8%）、斑状丘疹状皮疹（16.7%）、疲労（14.6%）、好中球数減少（14.6%）、リンパ球減少（14.6%）、そう痒（14.6%）、発疹（14.6%）であった。
原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫 国内第Ⅱ相試験 （ONO-4059-05試験） 原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫患者を対象として、27例（未治療患者18例、再発又は難治性患者9例）にチラブルチニブ480mgを1日1回空腹時に投与した。未 治 療 患 者 18 例にお いて、奏 効 率は88.9%［95% 信頼区間：65.3～98.6%］（最良部分奏効3例、部分奏効13例（International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia（IWWM）基準による中央判定））であり、再発又は難治性患者9例において、奏効率は88.9%［95%信頼区間：51.8～99.7%］（部分奏効8例（IWWM基準による中央判定））であった。また、安全性評価対象となった27例中25例（92.6%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主な副作用は、発疹10例（37.0%）、好中球減少6例（22.2%）であった。
出典
関連事項 ブルトン型チロシンキナーゼ イブルチニブ アカラブルチニブ ザヌブルチニブ ピルトブルチニブ