アクチニン（、もしくはα-アクチニン）は、アクチンフィラメント間の架橋と束化に関与するアクチン結合タンパク質である。機能的なタンパク質はロッド型（細長い棒状）の逆平行二量体を形成しており、ロッドの両端に1つずつ存在するアクチン結合ドメインを利用してアクチンフィラメントの束化を行っている。
アクチニンは筋細胞では隣接する間で細いフィラメント間を架橋することでサルコメア間の水平軸方向の収縮を調整しており、アクチニンが格子状に配置されることで筋収縮装置に安定性がもたらされている。筋細胞以外ではアクチニンはアクチンフィラメントの近傍および細胞接着部位に存在しており、アクチンフィラメントを細胞膜へ連結する過程を補助している。
アクチニンはスペクトリンスーパーファミリーに属するタンパク質で、このスーパーファミリーはスペクトリンやジストロフィン、およびこれらに相同なタンパク質から構成されている。非サルコメア型のアクチニンは、遺伝子によってコードされており、広く発現している。の発現は心筋と骨格筋の双方にみられるのに対し、の発現は骨格筋に限定される。これら4つのアクチニン遺伝子からは少なくとも6種類のタンパク質産物が生じ、筋型（カルシウム非感受性）と非筋型（細胞骨格型、カルシウム感受性）のアイソフォームに分けられる。
進化 アクチニンとスペクトリンの配列特徴の比較から、両者に共通のアクチニン様祖先遺伝子が存在したと考えられており、スペクトリンリピート配列をもとにスペクトリンスーパーファミリーの進化を記述する2段階モデルが提唱されている。共通祖先には4個の相同なリピート配列が存在し、遺伝子重複によって一方は現在のα-アクチニン遺伝子につながる安定した系統となり、そしてもう一方は一連のによって余剰なリピートを獲得し、逆平行ホモ二量体型スペクトリン祖先タンパク質が形成された。その後、このスペクトリン祖先遺伝子は2つの機能的遺伝子に分裂し、現在の四量体型スペクトリンサブユニット遺伝子になったと考えられている。 アイソフォーム アクチニンは1965年に横紋筋から発見された。筋特異的アイソフォームはとであり、これらは横紋筋ではZ帯、平滑筋では暗調小体の主要な構成要素となっている。α-アクチニン2は心筋や遅筋線維における主要なアイソフォームであり、α-アクチニン3は主に速筋線維に発現している。非筋型アイソフォームであるとは幅広い細胞種で発現しており、腎臓を除いてα-アクチニン1の方が発現レベルは高い。どちらも主にやに局在しているが、移動中の細胞ではα-アクチニン4はCDR（circular dorsal ruffles）に濃縮されるのに対し、α-アクチニン1はストレスファイバーに沿って均等に分布している。ヒトでは、α-アクチニン4をコードするACTN4遺伝子の変異は巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）の原因となる。
構造
スペクトリンスーパーファミリーのタンパク質のN末端には共通してアクチン結合ドメイン（ABD）が存在し、2個の（CHドメイン）から構成される。そしてその後にはスペクトリンリピート（SR）が続き、その数によって各タンパク質の長さや柔軟性、そしてアクチンフィラメント架橋の性質が決定されれている。アクチニンのABDは柔軟なネック領域を介して4個のSRが連結されており、リピート配列は122アミノ酸から構成される。そしてC末端側にはカルモジュリン（CaM）様ドメインが続き、このドメインには2個のEFハンド型カルシウム結合モチーフが含まれている。ただしカルシウム結合がみられるのはα-アクチニン1とα-アクチニン4のみであり、α-アクチニン2とα-アクチニン3はカルシウム結合能を喪失している。アクチニンは逆平行型二量体型として機能し、SRが円柱型の構造を形成してロッド型の分子となる。ロッドの両端に位置するABDがアクチンを結合することで、アクチンフィラメントの束化が行われる。
アクチン結合ドメイン アクチン結合ドメイン（ABD）は、アクチニン分子のN末端領域に位置する。ABDはアクチニンファミリーの中で最も保存性が高いドメインであり、結合パートナーであるアクチンが進化的に非常に高度に保存されていることが反映されている。ABDは2個のCHドメイン（CH1、CH2）から構成され、相互作用面は一部が疎水的で一部が親水的である。各CHドメインのコアには4本のヘリックス（A、C、E、G）が存在し、ヘリックスC、Gが平行に並び、ヘリックスA、Eがこれらを囲む構造をしている。ヒトでは、α-アクチニン1、3、4のABDの結晶構造が決定されており、いずれのABDも閉じたコンフォメーションとなっている。NMR解析によりABDには、CH1のヘリックスAのN末端部分、ヘリックスGのC末端部分、そしてCH2のN末端分と隣接するドメイン間リンカー領域、という3つのアクチン結合部位が存在することが示されている。CH2単独ではアクチンフィラメントに結合することはできず、最大の親和性で結合するためにはCH1、CH2がともに機能する必要がある。
筋肉の代謝 ヒトの16%はα-アクチニン3（ACTN3）を欠損しており、筋肉の代謝に大きな影響を及ぼしている。哺乳類に存在する4種類のα-アクチニンの中でもα-アクチニン3はきわめて専門性の高い役割を果たしており、解糖性の速筋線維に主に発現している。α-アクチニン3の欠損は上流に終止コドンが出現するナンセンス変異（R577X）が原因となっており、このR577X変異遺伝子は瞬発系のアスリートよりも持久系のアスリートに多くみられる。ヒトではアスリート集団と一般集団の双方において、機能的α-アクチニン3の存在はスプリント/パワー系のパフォーマンスの高さと関連している。一方で、ユーラシア集団では近年（3万3千年前から1万5千年前）にはα-アクチニン3を発現しないヌル遺伝子型（XX型）に対する正の選択が働いている。α-アクチニン3の欠損は筋疾患の明確な原因とならないが、筋機能の変化は観察される。α-アクチニン3の欠損はグリコーゲンホスホリラーゼ活性の低下をもたらし、その結果エネルギー産生には酸化系がより多く利用されるようになる。こうした代謝効率の改善が近年の選択において有利に働いた可能性がある。
がん α-アクチニン4（ACTN4）は筋肉以外の細胞に発現しており、細胞内のアクチン骨格と、間質の細胞外マトリックスと直接相互作用するインテグリンという、腫瘍において大きな意味を持つ2つの構成要素間の連結を担う重要な因子である。さらに、ACTN4は外的に加えられた力を検知し、応答を行うこともできる。ACTN4は乳がん、大腸がん、卵巣がん、膵がんでアップレギュレーションされており、腫瘍の形成と進行に重要であるが、ACTN4がこれらの過程にどのように機能しているのかに関する理解は不十分である。メラノーマ細胞ではACTN4は細胞形態の形成に関与していることが示されており、ACTN4はフォーカルアドヒージョン部位を減少させることで、細胞の形態を間葉系からアメーバ状へ変化させる。間葉型の細胞はフォーカルアドヒージョンの形成とインテグリンシグナルに依存しており、間質のコラーゲンネットワークを通って浸潤するためにはメタロプロテアーゼ活性が必要であるが、アメーバ状の細胞はこれらに依存していない。アメーバ状細胞はストレスファイバーを欠き、ミオシンIIを介した収縮を行うため、ブレブ機構による浸潤が可能であり、腫瘍の緻密な間質を移動する浸潤や転移の大幅な増加の原因となっている可能性がある。
注釈
出典
関連項目 アクチン
外部リンク