筋萎縮性側索硬化症（きんいしゅくせいそくさくこうかしょう、、略称: ）は、上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両者の細胞体の変性脱落が散発的に進行する神経変性疾患であり、運動ニューロン疾患のひとつである。ニューロンは神経単位または神経元ともよばれ、細胞体、樹状突起および軸索から構成される。筋萎縮性側索硬化症で変性する主体はニューロンの細胞体であり、軸索と樹状突起の脱落は細胞体の変化に伴う二次的な事象である。運動ニューロンの軸索変性のみでも運動ニューロン疾患と区別ができない表現形をとるが、これはニューロパチーの一種であり、運動ニューロン疾患とはいわない。
疫学 日本における筋萎縮性側索硬化症の発症率は年間10万人あたり1.1～2.5人であり、有病率は10万人あたり7～11人である。そのうち家族歴があるものは約5％である。家族性ALSのうち遺伝子の異常が原因となるものが約20％を占め、次いで頻度が高いのはFUS遺伝子異常である。
2021年、日本国内における患者は約9,000人とされる。
NFLのプロ・アメリカン・フットボール選手2933人中7人が後にALSに罹患し、一般市民における10万人中4.3人の約55倍であるとの報告があるAssociation Between Playing American Football in the National Football League and Long-term Mortality. A S Venkataramani and others. JAMA 2018;319;(8):800-806. doi:10.1001/jama.2018.0140。
病態 孤発性の筋萎縮性側索硬化症の原因は不明である。しかし孤発性の筋萎縮性側索硬化症の患者の一部に家族性の筋萎縮性側索硬化症で同定された遺伝子変異が認められているNature. 2016 Nov 10;539(7628):197-206. Neurobiol Aging. 2016 Mar;39:219.e1-8. 。そのため孤発性と家族性の筋萎縮性側索硬化症に共通の分子メカニズムが想定されるようになった。家族性筋萎縮性側索硬化症で同定された遺伝子群は3つのカテゴリーに分類される。それはタンパク質恒常性・品質管理に影響するもの、運動ニューロンの軸索における細胞骨格動態を障害するもの、RNAの安定性・機能・代謝を攪乱するものである。またそれ以外にグルタミン酸の興奮毒性仮説と内在性レトロウイルス仮説というものも知られているAnn Neurol. 2011 Jan;69(1):141-51. 。
タンパク質恒常性・品質管理の異常 変異SOD1遺伝子変異があるとSOD1タンパク質を正しく折りたたむことができない。異常に折りたたまれたSOD1は小胞体の細胞質側表面に結合し、小胞体から異常に折りたたまれたタンパク質を分解除去する機能を担う小胞体関連分解を抑制する。また変異型SOD1はマイクログリアにスーパーオキサイドの産生を増加させる。
軸索における細胞骨格動態を障害 運動ニューロンの生存には、胞体で合成された細胞成分を軸索とシナプス末端に送る軸索輸送が重要である。変異型SOD1は発症前より順行性と逆行性輸送を障害する。DCTN1の変異は逆行性輸送を低下させる。
RNAの安定性・機能・代謝を攪乱 TDP-43は主に核内に分布するRNA結合タンパク質である。遺伝子変異は細胞内局在に変化をもたらし、核内から除かれて細胞質に凝集体として蓄積する。この局在変化はTDP-43の正常機能の喪失（loss of function）をもたらす。転写、スプライシング調節、RNA安定化などに影響が生じると考えられている。また細胞質への移動はTDP-43の線維化をもたらし新たな毒性の獲得を引き起こす（gain of function）。TDP-43の変異で考えられているRNA代への影響とタンパク質凝集による毒性の獲得は、TDP-43と同じhnRNPファミリーに属するRNA結合タンパク質であるFUS、hnRNP A1においても同じようなメカニズムが考えられている。
グルタミン酸の興奮毒性仮説 神経伝達物質であるグルタミン酸が過剰に運動ニューロンを興奮させるため神経細胞が死に至るという仮説がある。
内在性レトロウイルス仮説 ヒトの遺伝子の一部にはウイルス由来の遺伝子が組み込まれている。孤発性筋萎縮性側索硬化症が内在性に存在するレトロウイルスによって発症する仮説が提唱されている。
病理 孤発性の筋萎縮性側索硬化症の臨床像と関係する病理所見は、上位運動ニューロン（運動野皮質神経細胞）と下位運動ニューロン（脳幹運動神経核、脊髄前角神経細胞）の変性と脱落と、下位運動ニューロン支配筋の萎縮である。家族性の筋萎縮性側索硬化症には、孤発性の筋萎縮性側索硬化症と同様の病理所見を示すものと、脊髄前角、側索に加え後索に変性を認める後索型筋萎縮性側索硬化症がある。
肉眼所見 大脳の萎縮はなく中心前回の萎縮も通常はみられない。ただし、中心前回の変性が高度の場合には、その萎縮と断面での中心前回皮質の萎縮と薄茶の変色、そして錐体路の変性が認められる。正常脊髄根の白色は髄鞘の色である。軸索が消失すると髄鞘も崩壊し白さが失われる。これは頸髄前根で最も明瞭である。脊髄のセミマクロ所見として前角大型運動ニューロンの脱落、前角が背腹方向に萎縮して、その外側角が先鋭になる。錐体側索路・前索路は淡明化する。また錐体路以外の前索・側索部も淡明化する。
組織所見 孤発性の筋萎縮性側索硬化症の細胞病理像は運動ニューロンが変性・消失する過程と異常構造物の出現に分けられる。
下位運動ニューロン病変 下位運動ニューロンの変性・消失する過程 残存ニューロンは正常下位運動ニューロン像の他に、ニッスル小体中心崩壊、細胞体と樹状突起の萎縮、核の偏在、萎縮した細胞質の赤染、リポフスチンによる細胞体占拠、核萎縮と濃縮など、種々の細胞病理を示す。ゴルジ装置抗体（MG-160抗体）免疫染色では、残存ニューロンの多くがゴルジ装置の断片化を呈している。筋萎縮性側索硬化症における運動ニューロン死はアポトーシスによるとの考えが提唱されたが異論もある。一般に筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患ではアポトーシスの組織学的所見と考えられているアポトーシス小体は認められない。
下位運動ニューロンの異常構造物
封入体 下位運動ニューロン（前角細胞）の残存ニューロンの封入体としてはブニナ小体とTDP-43陽性封入体が知られている。ブニナ小体は好酸性の微少な細胞質内封入体で筋萎縮性側索硬化症に特異的である。構成蛋白や由来は不明である。超微形態的には限界膜がなく、電子密度の高い顆粒が密に集簇した構造で、周辺には壊れた膜構造が付着している。内部にしばしば空隙を有し、神経細糸を含んでいることもまれでない。TDP-43陽性封入体には円形の球状硝子様封入体と線状のスケイン様封入体があり両者ともユビキチン化されている。円形封入体の内部は通常不規則な網目状を呈し、周辺は空胞で囲まれている。超微形態的には異常な太い繊維と神経細糸様の繊維との混交である。スケイン様封入体は太い線維の束であり、限界膜はない。これは、しばしば二重膜を有する小胞で囲まれており、ライソゾーム系で処理されることが推測される。スケイン様封入体は運動ニューロン疾患以外に、進行性核上性麻痺や大脳皮質基底核変性症、ピック病、老人脳などでも線条体で高頻度に認められる。
スフェロイド 下位運動ニューロン軸索近位部に神経細糸が貯留して類球形に腫大した構造であり、軸索流の障害を示唆している。早期に死亡した症例で多くみられる。
上位運動ニューロン病変 錐体路の変性がしばしば認められる。軸索脱落が軽微な場合は淡明化がとらえにくいため、鍍銀軸索染色で確認する必要がある。中心前回では、ベッツ細胞の変性・萎縮とその消失跡へのマクロファージの集簇が認められる。
認知症を伴う筋萎縮性側索硬化症では非運動ニューロン病変が認められる。前頭側頭葉変性を呈するが萎縮の程度は様々である。組織学的には、皮質表層の不明瞭な海綿状変化を呈し、側頭葉極内側面皮質の変性と海馬吻側のCA1-支脚移行部の限局性神経細胞脱落は認知症を伴う筋萎縮性側索硬化症の特徴である。これは初期変化の可能性が高い。扁桃体の変性も認められる。脳の広範な領域のニューロンとグリアにTDP-43封入体が出現する。海馬顆粒細胞層や大脳皮質の神経細胞内にTDP-43封入体は認められる。黒質にもレビー小体の出現を伴わない明らかな変性がみられる。
分類 筋萎縮性側索硬化症の病型は非常に多彩であるJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Jul;82(7):740-6. Neurology. 2009 Mar 24;72(12):1087-94. 。比較的急速に全身へ波及する古典型と進行性球麻痺型が中核であり、これは診断基準を満たしやすい。病型によって予後も異なり、病型によっては診断基準を満たさないため注意が必要である。
上位ニューロン徴候も下位ニューロン徴候も認められるもの このカテゴリーが筋萎縮性側索硬化症の中核であり古典型と進行性球麻痺型が該当する。古典型は上位・下位運動ニューロン徴候が四肢・体幹・脳神経領域に進展していくものである。典型例では一側上肢遠位の筋萎縮で気づかれ、筋力低下・筋萎縮が同側近位および対側遠位へ進展すると同時に、下肢・頸部・下部脳神経領域へと波及する。線維束性収縮と筋の有痛性攣縮もしばしば伴う。進行性球麻痺型は球麻痺・偽性球麻痺による嚥下障害や構音障害で始まり、頸筋・肩甲帯筋へと進展することが多いが上下肢の筋萎縮・筋力低下に波及するのは遅れるため、初期には運動能力は保たれるという点で臨床像が古典型と異なることに特徴がある。古典型も進行性球麻痺型も発症が四肢あるいは脳神経領域によるかの違いで中年以降に孤発性に発症し、上位および下位運動ニューロン障害による徴候のみを呈し、筋萎縮性側索硬化症の一般的な診断基準を満たす。終末像としては四肢麻痺、球麻痺、呼吸筋麻痺に至り、病理学的にブニナ小体とTDP-43陽性封入体を認める。進行性球麻痺型の方が古典型より発症年齢が高く、予後も悪い。
上位運動ニューロン徴候を欠くもの 臨床症状で上位運動ニューロン徴候を欠くものを進行性筋萎縮症（progressive muscular atrophy、PMA）という。進行性筋萎縮症の中で両上肢に限局するものはflail arm型、両下肢に限局するものはflail leg型と呼ばれる。また一肢に限局するもの（単肢型）もある。flail arm型は両上肢近位部および肩甲帯（棘上筋、棘下筋、三角筋）から発症し、1年以上の障害部位が進展しない例である。flail leg型は両下肢の遠位部から発症し、1年以上の障害部位が進展しない例である。進行性筋萎縮症は上位ニューロン徴候が認められないため筋萎縮性側索硬化症の診断基準は満たさない。しかし進行性筋萎縮症と診断後に上位ニューロン徴候を示す例があること、死亡時まで上位ニューロン徴候を示さなかった例の85％に病理学的に上位ニューロン変性の病理所見が得られたという報告があるBMJ Open. 2014 May 14;4(5):e005213. 。そのため進行性筋萎縮症は筋萎縮性側索硬化症の亜型と考えられているNeurology. 2009 Nov 17;73(20):1686-92. 。
また進行性筋萎縮症に脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy、SMA） type Ⅳや多巣性運動ニューロパチーが含まれる。SMA1遺伝子変異を有する成人発症のSMAの多くは35歳以下の発症で、家族歴を有し、左右対称性に下肢近位筋優位の脱力で発症する。球脊髄性筋萎縮症では血液検査でクレアチンキナーゼ(CK)高値、クレアチニン(Cre)低値が認められる。神経伝導検査でCMAPの軽度低下に比較して腓腹神経でのSNAPの低下や誘発不能など感覚神経障害が高率に認められる。多巣性運動ニューロパチーは筋力低下の割に筋萎縮が軽度で神経伝導検査で伝導ブロックが認められる。
下位運動ニューロン徴候を欠くもの 臨床症状で上位運動ニューロン徴候を欠くものを上位運動ニューロン型または錐体路型という。上位運動ニューロン型では、下肢の痙縮が強く痙性対麻痺の臨床像をとることが多い。経過が緩徐な場合は原発性側索硬化症という臨床診断になることもある。臨床診断で原発性側索硬化症と診断されている例でも病理検索を行うと下位運動ニューロン障害が全くない例は稀である。脊髄前角細胞にブニナ小体やユビキチン陽性封入体が認められ、病理学的には筋萎縮性側索硬化症と考えられる例もある。原発性側索硬化症と臨床診断される例は筋萎縮性側索硬化症や遺伝性痙性対麻痺などが含まれていると考えられる。進行性に片側優位に運動ニューロン障害をきたす非常に稀な病像は痙性片麻痺型またはMills亜型と呼ばれる。原発性側索硬化症の亜型と考える報告や左右差のある筋萎縮性側索硬化症の病理像を呈したという報告もある。
認知症を伴うALS（ALS-D） その他の亜型として認知症を伴うALS（ALS-D）が知られている。筋萎縮性側索硬化症の約半数に何らかの認知機能障害が検出されるが、臨床的に明らかな認知症がみられる症例はおよそ2割程度であり、病期の進行とともに比率が増加するNeurology. 2005 Aug 23;65(4):586-90. Eur J Neurol. 2010 Jan;17(1):103-10. Neurology. 2003 Apr 8;60(7):1094-7. 。その後の検討では筋萎縮性側索硬化症の35～50％に認知機能障害が認められ15％が前頭側頭型認知症（FTD）のRascovsky基準を満たすALS-FTDである。前頭葉機能の低下（行動異常や意欲の低下、言語機能の低下）が前景にたち、重度の記憶障害や見当識障害を呈する例は稀である。すなわち、HDS-RやMMSEは比較的保たれるがFABやWCSTなど前頭葉機能を検出するテストの成績が低下する。このような認知機能障害に対応する所見として前頭葉の脳血流の低下や病理変化が見いだされており、病理学的には前頭側頭葉変性症と共通した皮質病変が認められている。認知症を伴うALS（ALS-D）はALS-FTSD（Amyotrophic lateral sclerosis - frontotemporal spectrum disorder）という疾患概念で述べられることもあるAmyotroph Lateral Scler. 2009 Jun;10(3):131-46. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017 May;18(3-4):153-174. 。ALS-FTSDはStorongらの診断基準Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017 May;18(3-4):153-174. でALSの診断（Axis Ⅰ）と神経心理学的な特徴（Axis Ⅱ）を評価する。Rascovsky基準を満たさずALS-FTDと診断されなくともStrongらの診断基準でALS with cognitive impairment（ALSci）やALS with behavioral impairment（ALSbi）やALS with combined cognitive and behavioral impairment（ALScbi）に診断されることがある。
ALS-FTSDの中ではALS-FTDが最も多いNeurology. 2019 Sep 3;93(10):e984-e994. PMID 31409738Ann Neurol. 2026 Jul;100(1):123-138. PMID 42112660 。 筋萎縮性側索硬化症では運動障害の進行ととともに認知機能障害や行動障害の頻度もふえる。胃瘻やNPPVが必要なKing's病期分類のstage4では80％が認知機能障害または行動障害が認められるNeurology. 2018 Oct 9;91(15):e1370-e1380. PMID 30209236。またKing's病期分類のstage4では44.4％がALS-FTDの基準を満たしたNeurology. 2019 Sep 3;93(10):e984-e994. PMID 31409738。
呼吸筋型ALS 筋萎縮性側索硬化症の約3％で呼吸不全が初発症状となり、その多くが上肢の脱力を併発している。原因不明の拘束性換気障害の原因疾患のひとつに筋萎縮性側索硬化症があげられる。
家族性筋萎縮性側索硬化症 筋萎縮性側索硬化症のうち5％が家族性筋萎縮性側索硬化症であり40以上のALS関連遺伝子が報告されているJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Jun;82(6):623-7. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Jul;88(7):540-549. 。日本の家族性筋萎縮性側索硬化症ではSOD1遺伝子変異を示すALS1が最も多いNeurobiol Aging. 2016 Mar:39:219.e1-8. 。
ALS1 SOD1遺伝子変異が原因であるLancet Neurol. 2025 Jan;24(1):77-86. PMID 39706636。その他の家族性ALSと比較して発症年齢が若く、全体の生存期間は短い傾向があるがAnn Neurol. 1997 Feb;41(2):210-21. 、変異の部位によって臨床的特徴は様々であるJ Med Genet. 1995 Nov;32(11):841-7. 。特に日本ではSOD1遺伝子のp.His47Arg、p.Leu127Ser、p.Asn87Serの変異が多いNeurol Genet. 2024 Oct 31;10(6):e200196. PMID 39502740。病理学的には運動ニューロンにSOD1陽性の封入体が認められるのが特徴であるLancet Neurol. 2025 Jan;24(1):77-86. PMID 39706636。SOD1陽性の封入体はニューロフィラメントが豊富な大型封入体（hyaline conglomerate inclusion、HCI）と小型顆粒状封入体（small granular SOD1 inclusion）が知られ変異型によって異なる封入体を形成するActa Neuropathol. 2023 Jan;145(1):13-28. PMID 36385230。SOD陽性封入体はユビキチン、p62陽性であり、電子顕微鏡では神経フィラメントと腫大したミトコンドリアから構成されるNeuropathology. 2025 Dec;45(6):e70028. PMID 41063391。前角細胞にリン酸化ニューロフィラメントが蓄積して腫大したスフェロイドが認められるのは孤発性筋萎縮性側索硬化症と同様である。その一方でブニナ小体やTDP-43陽性封入体は認められない。トフェルセンの治療適応がある。
SOD1遺伝子異常を伴う家族性ALS1は認知機能においては通常のALSと変わらないという報告があるAnn Neurol. 2024 Jul;96(1):150-158. 。SOD1遺伝子異常を伴う家族性ALS1の28例の報告Ann Neurol. 2024 Jul;96(1):150-158. PMID 38568044と14例の報告Neurology. 2022 Oct 31;99(18):e2052-e2062. PMID 35985819でALS-FTDは認められなかったという報告がある。その一方でSOD1遺伝子異常を伴う家族性ALS1でALS-FTDを認めたという報告もあるAmyotroph Lateral Scler. 2012 Oct;13(6):567-9. PMID 22670877J Neurol. 2017 Jun;264(6):1091-1098. PMID 28444446 。SOD1遺伝子異常を伴う家族性ALS1で認知機能障害はしばしば認められるがALS-FTDは稀と考えられる。大脳皮質の病変はFTD合併例では認められ、ALSのみの例では認められなかったという報告もあるActa Neuropathol. 2015 Jul;130(1):145-57. PMID 25917047。その一方でSOD1遺伝子異常を伴う家族性ALS1の解剖例でFTDを合併していないが大脳皮質の神経細胞やグリア細胞にSOD1陽性封入体が認められグリオーシスと神経細胞障害が認められた報告があるActa Neuropathol. 2023 Jan;145(1):13-28. 。
ALS1の運動ニューロン細胞質にTDP-43陽性封入体を認めた例も報告されているNeurology. 2011 Nov 29;77(22):1993-5. PMID 22094482 。
症状 筋萎縮性側索硬化症の臨床症状は下位運動ニューロン症状、上位運動ニューロン症状、球麻痺症状、認知機能障害、陰性徴候が知られている。また特徴的な症状として解離性小手筋萎縮（split hand）が知られている。
解離性小手筋萎縮（split hand） 頚椎症などで尺骨神経が障害されると、尺骨神経支配（C8>Th1）である小指球筋と第一背側骨間筋は、通常一緒に障害される。筋萎縮性側索硬化症では初期の段階では短母指外転筋（正中神経支配、Th1>C8）と第一背側骨間筋の筋萎縮がみられても、小指球筋は比較的保たれることが多く、同じ尺骨神経支配でありながら第一背側骨間筋と小指球筋の筋萎縮に解離が認められる。これを解離性小手筋萎縮（split hand）というMuscle Nerve. 1992 Feb;15(2):219-24. Muscle Nerve. 2000 Jan;23(1):138. Muscle Nerve. 2008 Apr;37(4):426-30. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Apr;83(4):399-403. 。
認知機能障害 筋萎縮性側索硬化症の約50％で経過中に人格変化、行動障害（異常）、言語障害、遂行機能障害などの前頭葉機能障害で特徴づけられる認知機能障害を併発する。認知症を伴うALS（ALS-D）はALS-FTSD（Amyotrophic lateral sclerosis - frontotemporal spectrum disorder）という疾患概念で述べられることもある。
陰性徴候 感覚障害、眼球運動障害、膀胱直腸障害、褥瘡の四大陰性徴候が有名である。その他、小脳症状、錐体外路症状、自律神経症状なども認められない。陰性徴候は筋萎縮性側索硬化症の発症早期では認められないが、末期では眼球運動障害を伴う症例がある。特に、臨床経過が速く、発症から約1.5年以内の比較的早期に人工呼吸器に至るような症例の中には、早期から眼球運動障害をはじめ感覚障害や自律神経障害を伴い、運動系を超えて広範囲の病変を呈する一群がある。これを広汎性筋萎縮性側索硬化症というActa Neuropathol. 2008 Aug;116(2):169-82. 。
検査 MRI 積極的に筋萎縮側索硬化症の診断に寄与するMRI所見は明らかになっていない。他疾患の除外のため、頭部MRIや脊髄MRIを行う。
神経伝導検査 神経伝導検査は脱髄性ニューロパチーの除外のために必須であるAmyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000 Dec;1(5):293-9. Lancet. 2011 Mar 12;377(9769):942-55. 。
針筋電図 針筋電図は下位運動ニューロン障害を鋭敏に検出するのに有用である。身体を脳幹領域、頸髄領域、胸髄領域、腰仙髄領域の4部位に分類し、脳幹領域と胸髄領域では各1筋、頸髄領域と腰仙髄領域では神経根支配と末梢神経支配の異なる各2筋を選択する。
血液検査 筋萎縮性側索硬化症でもCKがしばしば高値になるが正常値の10倍以上になるのは稀である。
髄液検査 筋萎縮性側索硬化症でも脳脊髄液蛋白上昇は認められるが100mg/dL以上になるのは稀である。
神経心理検査 ALS患者ではFTDの部分的な症状を示すことが多くJ Neurol. 2020 May;267(5):1321-1330. 、神経心理検査で評価される。ALS-FTD-Qは主介護者が質問に答える正確変化・行動異常の評価である。ALS-FTD-Q日本語版の妥当性と有効性が評価されているJ Neurol Sci. 2016 Aug 15;367:51-5. 。認知機能障害の評価としてはMoCA-Jがしばしば用いられる。包括的な評価としてはECASが知られているAmyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2021 Feb;22(1-2):66-72. 。ECAS-Jなど心理検査に関しては2026年現在は神経変性斑のページからダウンロードできる。
診断 +運動ニューロン障害の徴候 脳幹 頸髄 胸髄 腰仙髄 下位運動ニューロン徴候 筋力低下筋萎縮筋繊維束性攣縮 下顎、顔面、口蓋舌喉頭 頸部上腕、前腕手横隔膜 背筋腹筋 背筋腹筋下肢上位運動ニューロン徴候 反射の病的拡大クロ－ヌス 下顎反射亢進口尖らし反射偽性球麻痺強制泣き・笑い病的腱反射亢進 腱反射亢進Hoffmann反射痙縮萎縮筋腱反射保持 腹皮反射消失腹筋反射消失痙縮 腱反射亢進Babinski徴候痙縮萎縮筋腱反射保持