多系統萎縮症（たけいとういしゅくしょう、）は、代表的な神経変性疾患の1つである。
進行性の小脳症状をしばしば呈することから、脊髄小脳変性症の1型（孤発性）と分類され、日本の脊髄小脳変性症の中で最も多い。多系統萎縮症は国の指定難病の一つである。多系統萎縮症は成年期（人間の30歳以降、殆どが40歳以降）に発症し、組織学的には神経細胞とオリゴデンドログリアに不溶化したαシヌクレインが蓄積し、この病気の進行性の細胞変性脱落を来す疾患である。初発から病初期の症候が小脳性運動失調であるものはオリーブ橋小脳萎縮症（olivopontocerebellar atrophy：OPCA）、パーキンソニズムであるものの場合、線条体黒質変性症、特に起立性低血圧など自律神経障害の顕著であるものはシャイ・ドレーガー症候群と各々の原著に従い称される。いずれも進行するとこれら三大症候は重複してくること、画像診断でも脳幹と小脳の萎縮や線条体の異常等の所見が認められ、かつ組織病理も共通していることから多系統萎縮症と総称される。
歴史 かつては小脳症候を主徴とするものはオリーブ橋小脳萎縮症（OPCA、1900年）、起立性低血圧、排尿障害、睡眠時無呼吸（喉頭喘鳴）などの自律神経症状を主徴とするものはシャイ・ドレーガー症候群（Shy-Drager Syndrome、SDS、1960年）、動作緩慢、小刻み歩行、姿勢反射障害などのパーキンソン症候群を主徴とするものは線条体黒質変性症（SND、1960-64年）と分類され、1960年代の終わりからこれら3つの疾患の臨床症状と病理学的所見には共通した内容が多いことが注目された。該当内容を包括する概念として1969年にGrahamやOppenheimerらが多系統萎縮症という疾患概念を考案した。1989年に米国のPappらがMSAでは臨床病型に関係なく100%の例でオリゴデンドログリアに嗜銀性封入体が出現することを報告し疾患概念として確立した。この封入体がグリア細胞質内封入体（GCI）と呼ばれMSAに特異的な封入体である。1998年にはグリア細胞質内封入体がα-シヌクレイン陽性となることが報告され、多系統萎縮症はパーキンソン病やレビー小体病とともにαシヌクレノパチーという新たな疾患概念を形成することになった。MSAは臨床症状によりMSA-P（multiple system atrophy predominated in parkinsonism）と小脳失調が優位になるMSA-C（multiple system atrophy predominated in cerebellar ataxia）に大きく分類される。
症状 Gilmanらによって提唱された診断基準では臨床病型は小脳失調の強いMSA-Cとパーキンソン症候群が強いMSA-Pに分かれる。第2回コンセンサス会議では優勢な運動症状が経時的に変化しうることを踏まえてMSA-PとMSA-Cの呼称は評価時点の主症状を指すことになった。発症時期は運動症状（パーキンソン症状または小脳性運動失調）もしくは自律神経症状（起立性低血圧または排尿障害）を自覚した時である。あるいは疑い例の基準で定義された自律神経症状を自覚した時とされている。発症時期に陰萎や女性の性器感度低下は含まれていない。MSA-CとMSA-Pの相対的頻度は地域や人種の違いによって異なる可能性がある。ヨーロッパではMSA-Pが多いが日本ではMSA-Cが多い。日本から家族性の発症の報告もあるArch Neurol. 2007 64 545-551. 。
自律神経症状 排尿障害と起立性低血圧が重視されている。高度な自律神経障害はパーキンソン病の除外基準ではないことにも注意が必要であるMov Disord. 2015 Oct;30(12):1591-601. 。
神経因性膀胱 (排尿障害) 排尿障害はMSAでは早期から高頻度に出現することが多い。MSAの排尿障害では蓄尿障害と排出障害の両方がみられる。アンケート調査Mov Disord. 2009 24 972-978. では日中頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、切迫性尿失禁、排尿開始遅延、排尿時間延長、尿勢低下、間欠排尿、腹圧排尿が健常者比較して高頻度であった。またMSA患者の自律神経障害では排尿障害は96%で認められ起立性低血圧の46%よりも高頻度であったJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 68 65-69. 。この検討では残尿が74%認められ、100ml以上の残尿が52%で認められていた。発症1年目は平均残尿量が71mlであったが5年後には170mlと有意な増加が認められるMov Disord. 2006 21 816-823. 。MSA患者20例とパーキンソン病患者20例の検討ではMSA患者では残尿量がパーキンソン病患者よりも多く、100ml以上の残尿はMSAでは11例に認められたがパーキンソン病患者では1例のみでしか認められなかったMov Disord. 2005 20 1499-1502. 。頻尿や夜間頻尿はMSAとPDのどちらでも認められるが尿失禁と残尿はMSAでは早期から認められるがPDでは早期から認められることが稀のため鑑別や早期診断に重要である。MSAの18.2%は最長7年間、排尿障害のみで経過する。
起立性低血圧 正常の人では、立ちあがったときにふらついたり、気を失ったりすることはないが、このような症状の出る時を起立性低血圧症という。起立性低血圧は排尿障害に比べて頻度は低く、進行してから顕在化することが多い。起立3分後よりも10分後の測定によりOHの頻度が増えることが報告されている。初期より高度の起立性低血圧を示し、失神を繰り返す例もある。急に立ち上がったり、起き上がった時に血圧が低下し、軽い意識障害、いわゆる立ちくらみをおこすことである。 正常者でもありますが、症状が強く病的な場合起立性低血圧という。 脳への血液循環が減少することによって起こり、めまい(回転性ではない)や吐き気がおこり、意識がなくなることもある。 呼吸障害、睡眠時無呼吸、喉頭喘鳴 声帯の奇異性運動が上気道閉塞の原因として重要である。吸気時の気道狭窄音や吸気時のため息もMSAに特徴的な呼吸障害とされている。診断基準では喘鳴はMSA疑い例の基準における補足的特徴のひとつになっており、吸気性ため息はred flagsのひとつになっている。
神経因性消化管障害 (便秘)
陰茎勃起障害
錐体外路症状 パーキンソン症候群が知られている。振戦では不規則でミオクローヌスも合併しうる姿勢時振戦や動作時振戦を認める一方で丸薬丸め様のPDに特徴的な安静時振戦は稀である。パーキンソン症状は左右対称の場合が多いが非対称例も少なくない。姿勢保持反射障害はPDよりも早期に出現し、進行速度がはやい。L-DOPAへの反応性は初期には認められることもある。
錐体路症状 日本では稀であるが深部腱反射亢進やバビンスキー反射が認められることがある。錐体外路障害の代表的な症状はパーキンソニズムである。 パーキンソン病で見られるような筋強剛、振戦、動作緩慢が起こる。 また体が勝手に動いてしまうジストニア（不随意運動）、ジスキネジアといった症状も錐体外路障害の一つである。ジスキネジアとは、錐体外路の中でも大脳基底核という部位が障害されて出現する、おかしな動きの総称を意味する。
小脳症状 歩行運動失調が最多で小脳性構音障害や小脳性眼球運動障害を伴う症例も多い。早期の眼球運動異常では眼振は認められず、短形波様律動性眼球運動、衝動性追従運動および測定障害性サッケードなどが生じる。核上性注視障害や衝動性眼球運動速度の緩徐化はMSAの特徴には含まれない。
認知症 かつては認知症はMSA診断に否定的な症候であったが、MSAでは遂行機能障害を中心とした前頭葉機能障害を認めることが明らかになったMov Disord. 2014 Jun;29(7):857-67. 。
その他 MSAでも軽度の垂直方向性核上性注視麻痺は認められることがある。とくにprobable MSAでは27％で認められたという報告もあるMov Disord. 2008 May 15;23(7):977-984. 。垂直方向性核上性注視麻痺が認めらた場合、進行性核上性麻痺と鑑別が必要である。
遺伝 MSAでは家族例は極めて稀であるLancet. 1993 Sep 11;342(8872):681. 。例外的に家族性に発症する家系が複数報告されているJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Jun;75(6):924-5. J Neurol Sci. 2006 Jan 15;240(1-2):107-10. Arch Neurol. 2007 Apr;64(4):545-51. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Apr;80(4):449-50. J Clin Neurosci. 2012 Mar;19(3):479-80. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):233-44. Neuropathology. 2014 Jun;34(3):309-13. 。遺伝形式は優性遺伝が推定される家系もあれば、同胞発症で劣性遺伝の可能性がある家系もある。特に家系内でMSA-CとMSA-Pの発症例がある。東京大学の研究グループは家族性多系統萎縮症の検討からCOQ2遺伝子が発症に関与していると報告した。
多系統萎縮症症例の40％に神経変性疾患の家族歴があり、18％でパーキンソン病の家族歴があるという報告があるMov Disord. 2022 Nov;37(11):2310-2312. 。この結果は遺伝的な因子が多系統萎縮症の発症の関与している可能性やパーキンソン病と多系統萎縮症で共通する病態があることを示唆する。
病理 多系統萎縮症はαシヌクレインの脳内蓄積を特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病ではαシヌクレインは主に神経細胞内に蓄積しレビー小体を形成するのに対して多系統萎縮症では主にオリゴデンドログリアの胞体内に蓄積し、グリア細胞内封入体(glial cytoplasmic inclusion、GCI)を形成する。GCIは疾患特異的な構造物であり、健常者の脳に認められることはほとんどないため、多系統萎縮症の病理学的診断指標である。
多系統萎縮症の病理診断は線条体黒質系やオリーブ橋小脳系の変性と中枢神経系の広範な領域に豊富なグリア細胞質内封入体を認めることによって確定するNeurodegeneration、The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders p242-252 Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Aug 1;2(8):a009258. Neuropathol Appl Neurobiol. 2007 Dec;33(6):615-20. 。オリゴデンドログリア内のGCIの他、ミエリン崩壊、ミクログリア活性化を含む神経炎症所見が多系統萎縮症の神経病理学的特徴と考えられているNat Rev Neurosci. 2023 Jun;24(6):334-346 。
MSA-Cでは下オリーブ核、橋核、小脳皮質（プルキンエ細胞）にMSA-Pでは被殻の背外側部と黒質に高度の神経細胞脱落とグリオーシスが認められる。さらに自律神経系（視床下部、迷走神経背側核、脊髄中間質外側核、脊髄オヌフ核）にも神経脱落が認められる。しかし、これらの系統が単独で障害される例が存在せず、実際にはオリーブ橋小脳系、線条体黒質系、自律神経系の3系統が様々な程度と組み合わせで障害される。どの系統が最も早期から障害されるかによって臨床的病型が決定される。運動ニューロン系（大脳運動野、錐体路、脊髄前角）もMSAの病変部位となる。また前頭葉、側頭葉の萎縮、大脳白質広範変性などが認められる場合もある。
肉眼所見 線条体黒質系やオリーブ橋小脳系の構造物に様々な程度で萎縮や色調変化を認める。外見上、大脳に比し小脳と脳幹の萎縮が強いことが多い。割面では被殻の後方かつ背外側部優位に萎縮と褐色調変化を認め、中脳黒質の黒色調は減じて褐色調を呈する。橋底部は、しばしば高度に萎縮し、中小脳脚も萎縮する。延髄の下オリーブ核のリボン様構造は不明瞭化する小脳では、白質の萎縮と褐色調変化が強く、それに比し皮質の萎縮は軽く、歯状核や上小脳脚も比較的保たれることが特徴である。
組織所見 組織学的には変性部位には多数のGCIの出現を伴って、様々な程度で神経細胞や有髄線維の脱落、アストロサイトの増殖、ミクログリアの活性化が観察される。変性の程度と分布は臨床病型や罹病期間に大きく依存し多様である。人種間でオリーブ橋小脳系の優位タイプと線条体黒質系優位タイプの比率に差があることも報告されている。神経細胞脱落は、後部被殻背外側部、黒質、青斑核、プルキンエ細胞層、橋核、下オリーブ核、迷走神経背側核、胸髄中間質外側核、オヌフ核でしばしば高度に認められる。オリーブ橋小脳系では、小脳入力系の変性に比して出力系が保たれることが特徴である。橋核や、その軸索が形成する橋横走線維は高度に変性消失することが多い。一方、歯状核の神経細胞は萎縮するものの、脱落やグルモース変性は軽度であり、白質変性は歯状核門には及ばない。 線条体黒質系では被殻後部の神経細胞はしばしば高度に脱落し、ニューロピルは海綿状を呈し、内部を走る有髄線維束減少する。尾状核は外側優位、淡蒼球は外節優位に変性する。黒質の変性は緻密帯腹外側に強く、網様体におよぶ。
各部位の神経細胞脱落はグリア細胞質内封入体の出現数と相関することが報告されているBrain. 2004 Dec;127(Pt 12):2657-71. がオリゴデンドログリアの脱落が高度になるとGCIも減少する。グリア細胞質内封入体は抗リン酸化αシヌクレイン抗体で標識され、ガリアス・ブラーク染色で嗜銀性を示し、三角錐や円錐、鎌形、楕円形など多彩な形態を示す。
αシヌクレインはオリゴデンドログリアの胞体内のみではなく、神経細胞の胞体にも蓄積し、neuronal cytoplasmic inclusion(NCI)を形成する。また、パーキンソン病とは異なり、神経細胞やオリゴデンドログリアの核内にも蓄積し、それぞれneuronal nuclear inclusion（NNI）、glial nuclear inclusion(GNI)を形成する。神経突起内の蓄積であるdystrophic neuriteも観察される。しかし、これらの構造物の出現量はGCIに比し圧倒的に少なく、通常、NCIが多数認められるのは橋核、下オリーブ核、被殻に限られる。
グリア細胞内封入体（GCI）
グリア細胞内封入体(glial cytoplasmic inclusion、GCI)はオリゴデンドログリアに認められMSAの病理診断では必須である。グリア細胞質内封入体はHE染色では淡いピンク色であり見落としやすいがガリアス染色またはαシヌクレイン免疫染色を用いると明瞭に検出できる。グリア細胞質内封入体は異常フィラメントが集簇した構造物である。グリア細胞質内封入体は中枢神経系に広範に分布し、特に神経細胞脱落を呈する神経核ならびにその投射線維に多い。グリア細胞質内封入体が多く認められる部位としては線条体、淡蒼球、内包、外包、橋底部、中小脳脚、小脳白質、大脳運動野などがあげられる。その一方で上小脳脚にはグリア細胞質内封入体があまり認めないと報告されているBrain. 1994 117 235-243. 。MSAではオリーブ橋小脳系でも線条体黒質でも線条体黒質系でもグリア細胞質内封入体の出現数と神経脱落の程度は相関している。MSAにおけるもっとも早期の変化はオリゴデンドログリアにおけるαシヌクレインの蓄積、凝集でありその後、ミエリン、軸索の変性を経て神経細胞死と向かうと考えられている。GCIは脳広範に出現し、広範にオリゴデンドログリアが障害されることでMSAの多系統の障害は説明される。
グリア細胞質内封入体を含むオリゴデンドログリアでは核内にも点状ないし線状の封入体、GNIが認められることもある、また神経細胞質内封入体であるNCI、神経細胞核内封入体NNIや神経突起内にneuropil threadsなど知られている。GCI、GNI、NCI、NNI、neuropil threadsという5種類の構造物が知られている。グリア細胞質内封入体の増加と広がりに伴いNCIも増加しやがて神経細胞脱落が認められる。
パーキンソン病とMSAでは蓄積するαシヌクレインの化学的構造は同一と考えられている。パーキンソン病ではレビー小体の形成過程が観察されるがMSAのグリア細胞質内封入体は形成過程が観察されない。パーキンソン病ではグリア内蓄積はあるが核内蓄積は認められないがMSAではGNIなど核内蓄積がある。αシヌクレイン遺伝子の異常はパーキンソン病は起こすがMSAは起こさないといった違いが認められる。
小脳失調 小脳失調の責任病巣は多数ある。橋底部にある橋核神経細胞、その遠心路である橋小脳線維、中小脳脚、小脳白質、オリーブ小脳線維、小脳のプルキンエ細胞のなどが変性、脱落する。
パーキンソン症候群 MSAのパーキンソン症候群の責任病巣は被殻と中脳の黒質である。被殻では小型神経細胞が脱落し、黒質では緻密帯のニューロメラニン含有細胞が脱落する。被殻病変は背外側部で黒質病変は外側で強い。
自律神経系 視床下部、迷走神経背側核、脊髄中間質外側核、脊髄オヌフ核の神経脱落が認められる。突然死の責任病巣としては延髄のセロトニンニューロンの脱落が指摘されている。多系統萎縮症における自律神経障害は脳幹や脊髄の節前自律神経細胞の変性によって生じると考えられているMov Disord. 2018 Mar;33(3):349-358. 。
認知機能 多系統萎縮症では罹病後期の認知機能障害は稀ではない。遂行機能障害や注意障害をはじめとする前頭葉機能障害目立つのが特徴である。しかし、認知機能障害の組織学的責任病巣はいまだ明らかではない。認知機能障害を呈する多系統萎縮症の中に、多数のneuronal cytoplasmic inclusionを伴い側頭葉が高度に萎縮する稀な一群も報告されているActa Neuropathol. 2015 Jul;130(1):93-105. 。
病態 多系統萎縮症の病態はαシヌクレイン病態、オリゴデンドログリアの機能障害、ミトコンドリア機能障害、神経炎症などがなる。細胞内病態としては鉄代謝異常やオートファジー機能障害や遺伝的な要因やエピジェネティックな機序も関係している。
多系統萎縮症ではαシヌクレイン発現・代謝異常がもたらす細胞生物学的変化がαシヌクレインの凝集・線維化に始まる病的カスケードを誘導する。また凝集αシヌクレインがプリオン同様に細胞間を伝播し病変を拡大させるという病態仮説に加えNeurochem Int. 2022 May:155:105307. 、特定の高次構造を有する凝集αシヌクレインと各シヌクレイノパチーの病理・臨床像形成の関係も近年注目されているNature. 2020 Sep;585(7825):464-469. 。
MDSによる多系統萎縮症の診断基準を主導したオーストリアのインスブルック医科大学のGregor Wenning教授は多系統萎縮症の病態をαシヌクレインの凝集、特異的αシヌクレイン株と伝搬、αシヌクレインの役割、神経炎症シグナル伝達、その他に分類しているNat Rev Neurosci. 2023 Jun;24(6):334-346. 。
αシヌクレインの凝集 蛋白質の凝集は神経変性疾患の病理学的な特徴の一つである。多系統萎縮症ではオリゴデンドログリアにおけるαシヌクレイン蓄積とグリア細胞質内封入体形成が重要視されている。グリア細胞質内封入体出現頻度は神経細胞の核内および細胞質におけるαシヌクレイン蓄積に勝ること、グリア細胞質内封入体出現は神経細胞脱落とグリオーシスに先行すること、グリア細胞質内封入体出現頻度は多系統萎縮症病早期の重症度と罹病期間によく一致すること、一部のαシヌクレイン遺伝子（SNCA）点変異あるいは二重・三重重複を有する家系の一部の患者において多系統萎縮症類似の臨床像とグリア細胞質内封入体病理を認めること、ミスフォールドから凝集に至るαシヌクレインの構造変化が細胞死に関与すること、多系統萎縮症患者脳では特定の高次構造を有する凝集αシヌクレイン株が存在し、同構造は細胞間を跨いで伝播することなどが重症視される根拠になるNeurology and Clinical Neuroscience 2013 1 6 p189-228 .。一方、正常脳ではαシヌクレインをほとんど発現しないオリゴデンドログリア内において、多系統萎縮症では多量のαシヌクレインが検出される理由は不明である。多系統萎縮症病変部のオリゴデンドログリアでαシヌクレイン発現が病的に高まっている可能性、αシヌクレイン分解機能が低下している可能性、あるいは神経細胞が分泌したαシヌクレインをオリゴデンドログリアが取り込んでいる可能性（プリオン仮説）が推定されているが、いずれも確証が得られていないMol Neurodegener. 2012 Aug 14:7:38. 。
グリア細胞質内封入体の形成機序に関しても未だ解明されていないが、1つの可能性としてオリゴデンドログリア特異蛋白であるTPPP（tubulin polymerization promoting protein）が多系統萎縮症患者の脳内でミエリン鞘から細胞質へ異常分布し、これがαシヌクレイン凝集を促進し、続発性の神経細胞死を起こすという説もある。これはprimary oligodendrogliopathy説と言われているAnn Neurol. 2008 Sep;64(3):239-46. 。また多系統萎縮症患者の脳内には特有の高次構造を有する線維化αシヌクレイン株が存在し、グリア細胞質内封入体病理を誘導する可能性も指摘されているProc Natl Acad Sci U S A. 2015 Sep 22;112(38):E5308-17. 。αシヌクレインが多系統萎縮症の病態に深く関与することは疑いないがαシヌクレイン単一分子で病態の全てを説明できるかは議論の余地がある。実際、グリア細胞質内封入体には14-3-3、ユビキチン、αBクリスタリン、TPPPなど多くの分子が検出されるActa Neuropathol. 2010 Jun;119(6):657-67. 。また、複数のαシヌクレイントランスジェニック多系統萎縮症マウスモデルでグリア細胞質内封入体病理形成に成功しているが、ヒトの多系統萎縮症の臨床・病理像を正確に模倣するまでに至っていないJ Neural Transm (Vienna). 2021 Oct;128(10):1507-1527. 。その他の疾患感受性遺伝子の候補も報告されておりαシヌクレイン以外の分子が病態に関与する可能性も残されている。
特異的αシヌクレイン株と伝搬 多系統萎縮症で凝集するαシヌクレインはパーキンソン病で観察されるものと大きく異なる。クライオ電子顕微鏡による解析では多系統萎縮症患者の脳から単離されたαシヌクレイン線維とパーキンソン病患者脳から単離されたαシヌクレイン線維Nature. 2022 Oct;610(7933):791-795. は構造が異なることが報告されている。多系統萎縮症患者のGCIに由来するαシヌクレイン株、特にオリゴマーは霊長類脳の神経細胞喪失と脱髄を引き起こすがGCI凝集は示さなかったBrain. 2022 Apr 29;145(3):1001-1017. 。げっ歯類でも同様の傾向が認められたBrain. 2023 Jan 5;146(1):237-251. Acta Neuropathol. 2020 Jun;139(6):977-1000. 。またパーキンソン病ではαシヌクレイン凝集体が細胞間でプリオン様に伝搬することが知られているが多系統萎縮症のような急速な病態がプリオン様の伝搬で説明するのは困難と考えられている。
αシヌクレインの役割 αシヌクレインのオリゴマーやポリマーが神経変性に関与する知見は多数あるMov Disord. 2019 Feb;34(2):255-263. Transl Neurodegener. 2020 Sep 24;9(1):38. Mov Disord. 2021 Nov;36(11):2605-2614. Mol Neurodegener. 2015 Mar 19:10:10. 。その一方でαシヌクレインのオリゴデンドログリアへの伝搬のメカニズムは完全には解明されていない。Gregor Wenning教授らは多系統萎縮症の病態をミトコンドリア機能障害Neuropathol Appl Neurobiol. 2021 Feb;47(2):268-282. Stem Cell Reports. 2018 Nov 13;11(5):1185-1198. から始まるオリゴデンドログリアの機能障害につながる多因子疾患と考えている。環境要因、遺伝的要因、エピジェネティックな要因、感染症や神経炎症はミトコンドリア機能障害の上流と考えられる。
一方、同じシヌクレイノパチーであるパーキンソン病では抗シヌクレイン抗体を用いた免疫治療はプラセボと比べて有効性を示すことができなかったN Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):421-432. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):408-420. 。この結果から細胞外αシヌクレインオリゴマーの除去だけでは病態修飾に不十分と考えられる。神経変性疾患では凝集蛋白質の蓄積による細胞死だけではなく免疫細胞が引き起こす細胞障害も知られている。そのため凝集蛋白質の除去だけでは十分な治療効果が得られないとう意見もあるiScience. 2022 Apr 22;25(5):104278. 。
神経炎症シグナル伝達