サルビア・ディビノラム

サルビア・ディビノラム（学名Salvia divinorum）は、メキシコ合衆国のに自生する、シソ科アキギリ属に属する多年草であり、これに含まれる成分サルビノリンAが幻覚作用を有する。この成分の含有は通常のサルビアとは異なる。カタカナに表記の揺れがありディヴィノルム、ディビノルムとも言うが、法令上は最初に示したとおりである。

20世紀中ごろに、原住民のマサテコ族によるシャーマニズムの研究の際に発見された。

2020年現在、日本において医薬品医療機器等法に基づく指定薬物に指定されているのは、「直ちに人の身体に使用可能な形状の」サルビア・ディビノラム自体および主成分のサルビノリンAである。国際的に厳しく規制されているものではなく、向精神薬に関する条約の管理下にはない。

特徴

原産地はメキシコ合衆国オアハカ州であり、標高300mから1800mの山峡やその他の湿潤な範囲といった、ごく限られた地域でしか生育していないValdés, Leander J. III; Díaz, José Luis; Paul, Ara G. (May 1983). "Ethnopharmacology of ska María Pastora (Salvia divinorum, Epling and Játiva-M)". Journal of Ethnopharmacology 7 (3): 287–312. doi:10.1016/0378-8741(83)90004-1. . Retrieved 2007-05-04.。草丈は1m以上 に達し、葉は先端がとがった卵型で鋸歯があり、葉長は15cmに達するGiroud, C.; Felber F., Augsburger M. (2000). "Salvia divinorum: an hallucinogenic mint which might become a new recreational drug in Switzerland". Forensic Science International 112 (2): 143–150. doi:10.1016/S0379-0738(00)00180-8. .。中空で角型の茎をもち、花は紫色の萼を伴った白色のS字状、形態は総状花序であるMarushia, Robin (June 2003). "Salvia divinorum: The Botany, Ethnobotany, Biochemistry and Future of a Mexican Mint" (PDF). Ethnobotany. Retrieved 2007-05-04.。

花の形態や容量、花蜜の成分から、ハチドリを対象とした鳥媒花であると推測されているが、野生では一例のみが観察されるにとどまっている。またサルビア・ディビノラムは冷涼で湿潤かつ日陰の場所で生育するが、花芽形成は日光によって促進される。花芽形成時期も10月から5月の間であればいつでも可能であるため、花芽形成は散発的に起こる。開花時期がそろわず、開花場所もそろわないことから、現在では受粉による繁殖は付随的ないしは痕跡的なものであると考えられている。温室内での人工受粉実験では自家受粉で3%、他家受粉でも28%程度の小堅果形成率しかないこともこの推測を裏付けている。また花粉も5割程度しか受精能力を持たないことが判明しているReisfield, A. (1993). The Botany of Salvia divinorum (Labiatae). SIDA 15(3):349-366.Valdés III, L.J. et al. (1987). Studies of Salvia divinorum (Lamiaceae), an hallucinogenic mint from the Sierra Mazateca in Oaxaca, Central Mexico. Economic Botany 41: 283-291. そのためサルビア・ディビノラムはおもに匍匐芽によって繁殖を行い、自然状態での種の形成は確認されていない。

発見 サルビア・ディビノラムは、1939年にマサテコ族のシャーマニズムについて研究を行っていた人類学者Roberto Weitlanerによって初めて西欧の記録に登場した。しかし記録自体はサルビア・ディビノラムの幻覚作用を用いた宗教的側面を記録したものであり、具体的に植物が同定されたのは1962年、ロバート・ゴードン・ワッソンおよびアルバート・ホフマンによる記録である。

マサテコ族との関わり マサテコ族はメキシコ合衆国オアハカ州北東部の山岳地帯および高原地帯を拠点とする少数民族である。スペイン人の征服により人口が減少しておりWeitlaner, R.J. and Hoppe, W. (1964) The Mazatec In: R. Wauchope (Ed.), Handbook of Middle American Indians, Vol. 7, University of Texas Press, Austin, pp. 516-522、1970年の推定では総人口92,450人であるCortes, J. (1979) La medicine tradicional en la Sierra Mazateca. Actes du XlIIe Congress, Paris, Societe' des Amen'canistes, 6, 349-356.。

メキシコ先住民族はスペイン人征服以前から、マジックマッシュルームや幻覚性アサガオを使用していることが記録されているが、サルビア・ディビノラムを使用していたかどうかは明確ではない。例えば16世紀のスペイン人征服者の記録にある、アステカ名"pipiltzintzintli"という植物がその作用からサルビア・ディビノラムをさすという学説もあるが確定はしていないDiaz, J.L. (1979) Ethnopharmacology and taxonomy of Mexican psychodysleptic plants. Journal of Psychedelic Drugs 11. 71--101. New York Emboden, W. (1979) Narcotic Plants, Revised edn., Macmillan Publishing Co., pp. 93--95, 190.。

マサテコ族社会においてサルビア・ディビノラムは重要な宗教的地位を占めている。現地名でサルビア・ディビノラムはska Mariaないしはska Pastoraと呼ばれており、聖母マリアの化身であると考えられている。このような宗教的側面から英語圏ではSage of the Seers（予言者のセージ）やDiviners’ Sage（占い師のセージ）と呼ばれるOtt, J. (1996). Salvia divinorum Epling et Jativa Eleusis, n. 4, pp. 31-39.。また、非常に神聖視されているため、その栽培場所は秘匿されており、近代に至るまで西欧の記録に載らなかった理由の一つとなっている。しかしながらサルビア・ディビノラムの起源については明らかではない。スペイン人による征服以前からマサテコ族が現地に居住していたことは確認されているが、S. divinorumがそれ以前から自生していたのか、あるいは人為的に交配されたものなのであるかは判明していない。しかしながら伝統的にS. divinorumの使用を行っているのはマサテコ族のみであるため、マサテコ族ないしは滅亡したアステカ族がその起源に深くかかわっていると推測される。また前述した通り、サルビア・ディビノラムは受粉による栽培が難しいため、マサテコ族は株分けによってサルビア・ディビノラムを栽培しており、マサテコ族がもつサルビア・ディビノラムはすべてクローン個体であるValdes III, L.J., L.J. Diaz, and A.G. Paul. (1983) Ethnopharmacology of ska Maria Pastora (Salvia divinorum Epling & Jativa-M). J. Ethnopharmacol. 7: 287-312.。また野生とされるサルビア・ディビノラムもすべてマサテコ族の旧居住地近くから発見されていることから、サルビア・ディビノラムが栽培種であるという仮説も提唱されている。

マサテコ族におけるサルビア・ディビノラムの利用は医療目的と宗教的目的であるがその区別はあいまいである。例えばサルビア・ディビノラムの葉を5枚ほど手ないしは石臼で刻み、水に浸したものを経口摂取することで頭痛の解消や、リュウマチ症状の緩和を行う万能薬として利用するValdés III, L.J. et al. (1987). Studies of Salvia divinorum (Lamiaceae), an hallucinogenic mint from the Sierra Mazateca in Oaxaca, Central Mexico. Economic Botany 41:283-291.。一方で敵対する呪術師が「腹に石を詰め込む」呪いをかけてきた場合の対抗手段として、聖母マリアの化身であるサルビア・ディビノラムを摂取することで「腹に詰め込まれた石を取り除く」ことができるとも考えられているValdes III, L.J., L.J. Diaz, and A.G. Paul. (1983) Ethnopharmacology of ska Maria Pastora (Salvia divinorum Epling & Jativa-M). J. Ethnopharmacol. 7: 287-312.。またサルビア・ディビノラムの葉50枚分を病人に摂取させることで、幻覚症状を惹起しその病気の原因について患者自身に語らせるないしは、呪いをかけている敵について語らせるという方法もとられるValdes III, L.J (2001a) The Early History of Salvia divinorum. The Entheogen Review 10(2):73-75.。

また、サルビア・ディビノラムはシャーマンの宗教的訓練の入門として利用されることもある。マサテコ族のシャーマンは2年以上に及ぶ宗教的訓練を行うが、「天国の風景を見る」ために幻覚性の植物を用いる。サルビア・ディビノラムやマジックマッシュルーム、タービナ・コリボサの種（リゼルグ酸アミドを含む）などが用いられるが、このうち最も効果が軽いサルビア・ディビノラムが最初の訓練に用いられる。このような訓練を行うことで、聖母マリアやその他の聖人の知恵を授かることができると考えられている。

成分サルビノリンA

S. divinorumにはsalvinorin B - I salvidivin A - D salvinicin A - B divinatorin A-Eなどの様々な成分が含まれているが、幻覚症状を引き起こすことが判明しているのはジテルペンに属するサルビノリンA（salvinorin A）のみであるCunningham CW, Rothman RB, Prisinzano TE. 2011. Neuropharmacology of the naturally occurring k-opioid hallucinogen salvinorin A.Pharmacol Rev 63: 316–347。 salvinorin AはS. divinorumの乾燥葉に0.89 - 3.70mg/g Gruber JW, Siebert DJ, Der Marderosian AH, Hock RS. 1999. High performance liquid chromatographic quantification of salvinorin A from tissues of Salvia divinorum epling and játiva-m. Phytochem Anal 10: 22–25.含有されている。しかしながらサルビノリンAの含有量はたとえ遺伝的に同一の植物体であっても非常に幅が広い。実際、S. divinorumの乾燥葉に3.2 - 5.0mg/g 含有Tsujikawa K, Kuwayama K, Miyaguchi H, et al. 2008. Determination of salvinorin A and salvinorin B in Salvia divinorum-related products circulated in Japan. Forensic Sci Int 180: 105–109.や、7.6 - 7.2mg/g 含有Medana C, Massolino C, Pazzi M, Baiocchi C. 2006. Determination of salvinorins and divinatorins in Salvia divinorum leaves by liquid chromatography/ multistage mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 20: 131–136.といった報告もなされている。またWolowichらが市場に出回っているS. divinorumの濃縮物を調査したところ、5 - 20倍濃縮とされるもので0.126 - 0.951mg/g であったがWolowich WR, Perkins AM, Cienki JJ. 2006. Analysis of the psychoactive terpenoid salvinorin A content in five Salvia divinorum herbal products. Pharmacotherapy 26: 1268–1272.、2 - 25倍濃縮とされるものでは4.1 - 38.9mg/g といった結果も出ている。そのため葉の量や、濃縮倍率などから実際の摂取量を推定することは困難である。

サルビノリンAは人体内で選択的にκ-オピオイド受容体に結合することで幻覚作用を発揮するが、S. divinorumの成分のうちこのような作用を持つものはサルビノリンAのみである。またサルビノリンAは既知の化合物の中で唯一の非含窒素κ-オピオイド受容体アゴニストである。サルビノリンAに既知の植物性幻覚剤との構造類似性が見られないものの、合成κ-オピオイド受容体アゴニストであるエナドリンと構造類似性を有するRoth BL, Baner K, Westkaemper R, Siebert D, Rice KC, Steinberg S. 2002. Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous k opioid selective agonist. Proc Natl Acad Sci U S A 99: 11934–11939.。

サルビノリンAはκ-オピオイド受容体とは高い親和性を持つものの、その他の受容体、イオンチャンネルなどとの親和性は無視できる程度である。これはLSDやジメチルトリプタミン、シロシビン、メスカリンといった他の植物性幻覚剤がμ-オピオイド受容体、δ-オピオイド受容体、シグマ受容体、グルタミン酸受容体といった受容体をターゲットとしていることと対照的である。

しかしながらサルビノリンAはκ-オピオイド受容体との結合のみでその幻覚作用を示すわけではない可能性が示唆されている。放射性炭素を導入した[11C] サルビノリンAをヒヒに投与し、PETを用いてイメージ化したところ、オピオイド受容体の非選択的阻害剤であるナロキソンを投与しても脳内の11C サルビノリンA分布に差がないことが判明したHooker JM, Xu Y, SchifferW, Shea C, Carter P, Fowler JS. 2008. Pharmacokinetics of the potent hallucinogen, salvinorin A in primates parallels the rapid onset, short duration of effects in humans. NeuroImage 41: 1044–1050.。またサルビノリンAはκ-オピオイド受容体が豊富に存在する中脳灰質といった部位だけではなく、κ-オピオイド受容体がほとんど存在しない視床下部といった部位のグルコース代謝活性を上げることも判明しているHooker JM, Patel V, Kothari S, Schiffer WK. 2009. Metabolic changes in the rodent brain after acute administration of salvinorin A. Mol Imaging Biol 11: 137–143.。そのためサルビノリンAはκ-オピオイド受容体との直接的な相互作用だけではなく、その周辺組織とも複雑な相互作用をしているものと推測される。また現時点ではサルビノリンAがκ-オピオイド受容体以外の分子ターゲットと相互作用している可能性も否定できない。

サルビノリンAの薬理学 サルビノリンAはほとんど粘膜吸収されない。そのためサルビノリンA 4mgを舌下投与してもなんらの幻覚性も示さないMendelson JE, Coyle JR, Lopez JC, et al. 2011. Lack of effect of sublingual salvinorin A, a naturally occurring kappa opioid, in humans: a placebocontrolled trial. Psychopharmacol 214: 933–939.。しかし蒸気を吸引させる方法でサルビノリンAを投与すると体重1kgあたり6μgという微量でも幻覚性を示す。また幻覚の強度は投与量に比例することも判明しているMacLean KA, Johnson MW, Reissig CJ, Prisinzano TE, Griffiths RR. 2013. Dose-related effects of salvinorin A in humans: dissociative, hallucinogenic, and memory effects. Psychopharmacol (Berl) 226: 38–92.。

また、摂取されたサルビノリンAは速やかに脳に達することが知られている。放射性炭素を導入した11C salvinorin Aによる脳PETイメージングでは、ヒヒに摂取後40秒で11C salvinorin Aの集積は最大となり、その量は投与量の3.3%に相当した。この速度はおおよそコカインと同等である。しかし脳からの消失も同様に素早く、半減期は8分である。なお、In vitro実験の結果から、ヒトでは他の薬物代謝と同様に、水酸化酵素ファミリーであるシトクロムP450によるグルクロン酸抱合がサルビノリンAの代謝にかかわっていると推測されているTeksin ZS, Lee IJ, Nemieboka NN, Othman AA, Upreti VV, Hassan HE. 2009.Evaluation of the transport, in vitro metabolism and pharmacokinetics of salvinorin A, a potent hallucinogen. Eur J Pharm Biopharm 72: 471–477.。

サルビノリンAの合成 サルビノリンAの化学的全合成は2008年、NozawaらによってWieland-Miescherケトンを出発物質とした20ステップの多段階合成により達成されているNozawa M1, Suka Y, Hoshi T, Suzuki T, Hagiwara H.(2008)Total synthesis of the hallucinogenic neoclerodane diterpenoid salvinorin A.Org Lett. 2008 Apr 3;10(7):1365-8. doi: 10.1021/ol800101v. Epub 2008 Mar 1.。しかしながら多段階の合成であるため、現時点ではサルビア・ディビノラムからのサルビノリンA精製に比べて経済的に優れた方法ではない。ただしκ-オピオイド受容体と相互作用しない部分に官能基を導入し、難代謝性や膜透過性を付与することで、経口摂取で十分な効果が得られるより手軽なサルビノリンA派生物が市場に出回る可能性は存在する。実際、消化管の痛みを解消する目的で経口投与可能なサルビノリンAアナログ(2-O-cinnamoylsalvinorin B)の開発が進んでおり、モデルマウスでの薬効が確認されているSałaga M, Polepally PR, Sobczak M, Grzywacz D, Kamysz W, Sibaev A, Storr M, Do Rego JC, Zjawiony JK, Fichna J.(2014)Novel orally available salvinorin A analog PR-38 inhibits gastrointestinal motility and reduces abdominal pain in mouse models mimicking irritable bowel syndrome.J Pharmacol Exp Ther. 2014 Jul;350(1):69-78. doi: 10.1124/jpet.114.214239.。

現在のところサルビノリンAの官能基導入にはサルビア・ディビノラムから精製したサルビノリンAを用いたセミ合成が主流である。そしてサルビノリンAに官能基を導入することで、受容体との親和性が顕著に変化することが判明しているPolepally PR1, White K, Vardy E, Roth BL, Ferreira D, Zjawiony JK.(2013)Kappa-opioid receptor-selective dicarboxylic ester-derived salvinorin A ligands.Bioorg Med Chem Lett. 2013 May 15;23(10):2860-2. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.03.111. Epub 2013 Apr 4.。例えばサルビノリンAの22位にエステルを導入することで、通常のκ-オピオイド受容体に対する親和性(Ki = 6.2 ± 2.2nM)を3倍程度高めることができる(Ki = 2.0 ± 0.3nM)。またμ-オピオイド受容体ともある程度の親和性(Ki = 711 ± 134nM)を有する構造も発見されている。このことはサルビノリンAの効果を増大したり、モルヒネのターゲット受容体であるμ-オピオイド受容体を同時に刺激することで新たな幻覚症状を引き起こしたりといったドラッグデザインが可能であることを示唆している。

サルビノリンAの幻覚効果

アカゲザルを用いた動物実験でサルビノリンAは眼瞼下垂、顔面弛緩を引き起こすことが判明しているButelman ER, Prisinzano TE, Deng H, Rus S, Kreek MJ. 2009. Unconditioned behavioral effects of the powerful k-opioid hallucinogen salvinorin A in nonhuman primates: fast onset and entry into cerebrospinal fluid. J Pharmacol Exp Ther 328: 588–597.。またラットにサルビノリンAを投与して5-選択反応時間課題ケージの前方に5つの穴が開いており、その上部にはそれぞれライトがついている。短時間（通常0.5 - 1秒間）ライトがついているうちに正しい穴にラットが鼻先を入れると後方の給餌カゴにエサが入れられる仕組みとなっている。ライトが短時間しかつかないため、常にライトを見ていないと正解できない。そのため注意力の評価が可能となる。またライトがついていないときに鼻先を入れてもえさは出ないため、鼻先を入れたい衝動を抑える必要があることから衝動性も評価可能を行わせたところ、モチベーションの低下が見られることも判明しているNemeth CL, Paine TA, Rittiner JE, et al. 2010. Role of kappa-opioid receptors in the effects of salvinorin A and ketamine on attention in rats. Psychopharmacology 210: 263–274.。またラットにおいて、サルビノリンAは短期記憶には影響しないものの、空間記憶、長期記憶、エピソード記憶を損なうことが判明しているBraida D, Donzell A, Martucci R, Sala M. 2011. Learning and memory impairment induced by salvinorin A, the principal ingredient of Salvia divinorum, in Wistar rats. Int J Toxicol 30: 650–661。そのほかにもサルビノリンAは報酬系の主たるホルモンである細胞外ドーパミンレベルを下げることがラットを用いたin vivo実験において判明しているCarlezon WA Jr, Béguin C, DiNieri JA, et al. 2006. Depressive-like effects of the kappa-opioid receptor agonist salvinorin A on behavior and neuro chemistry in rats. J Pharmacol Exp Ther 316: 440–447.。そしてこのドーパミンレベルの低下がサルビノリンA誘導性神経不安症を誘発していると推定されているGrilli M, Neri E, Zappettini S, et al. 2009. Salvinorin A exerts opposite presynaptic controls on neurotransmitter exocytosis from mouse brain nerve terminals. Neuropsychopharmacology 57: 523–530。

ヒトにおいてもサルビノリンAは様々な精神作用が報告されている。肯定的な効果と否定的な効果を列記するZawilska JB1, Wojcieszak J.(2013)"Salvia divinorum: from Mazatec medicinal and hallucinogenic plant to emerging recreational drug"Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2013; 28: 403–412.。

肯定的（ないしは目的とする）効果 リラクゼーションと気分の改善 落ちついた気分になる 強烈だが短時間のサイケデリック感覚 意識の変成 極彩色の光景が見える 幻聴 夢の中にいるような感覚 思考の深化 分離感覚ないしは個人認識、リアリティの喪失 官能性および美的評価能力の向上 浮いている感覚 共感覚 自己肯定感の向上 洞察力の向上 霊的な体験

否定的（ないしは目的としない）効果 体性感覚の喪失 統合失調 取り留めのない思考 精神的疲労感、肉体的疲労感、眠気 めまい