自己免疫性小脳失調症（じこめんえきせいしょうのうしっちょうしょう、）または免疫性小脳失調症（immune-mediated cerebellar ataxia、IMCA）は免疫性機序により小脳失調症状を示す疾患の総称であり、様々な疾患が含まれる。痙攣、辺縁系脳炎、眼球運動障害、stiff-person症候群、末梢神経障害など小脳以外の病変による症状を合併することがある。自己免疫的な機序で小脳とその入出力系が障害されていることを証明することによって診断される。免疫療法が適応となるが、予後は良好なものから不良なものまで様々である。ここでは傍腫瘍性神経症候群である腫瘍随伴性免疫性小脳失調症も免疫介在性の機序であり含めて述べる。非腫瘍性の自己免疫性小脳失調症としてよく知られているのは抗GAD抗体陽性小脳失調症高力価型、抗GAD抗体陽性小脳失調型低力価型、橋本脳症小脳失調型、抗クリアジン抗体陽性小脳失調症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、神経ベーチェット病などである。自己免疫性小脳失調症に含まれる疾患は小脳皮質のプルキンエ細胞の変性が主体のものが多い。
小脳失調症 小脳失調症には様々な疾患が含まれておりLancet Neurol. 2010 9 94-104. 、多系統萎縮症、遺伝性脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、その他の原因が判明した症候性皮質性小脳萎縮症が含まれる。症候性皮質性小脳萎縮症には先天奇形など構造的なものや、腫瘍性のものをはじめ、中毒（アルコール、抗てんかん薬、抗うつ薬、リチウム、抗がん剤など）、代謝（甲状腺機能低下症、ビタミン欠乏）、免疫介在性（抗GAD抗体陽性小脳失調症、抗グリアジン抗体陽性小脳失調症）、傍腫瘍性（傍腫瘍性神経症候群、特に抗神経抗体として抗Hu、Yo、Ri、Tr、CV2、Ma、PCA2などが知られている）など数多くの原因が報告されている。以下に成人発症で緩徐進行性に小脳失調を起こす症候性皮質性小脳萎縮症をまとめる。
鑑別すべき病態鑑別のポイント腫瘍性腫瘍性疾患頭部MRIなど画像検査中毒性アルコール性中毒性全体として詳細な病歴、生活歴、血中濃度など薬剤性抗てんかん薬、睡眠薬や鎮静剤、抗うつ薬、リチウム、抗悪性腫瘍薬の使用重金属水銀や鉛などの使用状況化学薬品農薬や溶剤の使用状況代謝性ビタミン欠乏症血中ビタミンの測定（Vt.E、B1、B6、B12）甲状腺機能低下症甲状腺機能の測定免疫介在性抗GAD抗体関連抗GAD抗体、てんかん、糖尿病の合併抗グリアジン抗体関連抗グリアジン抗体、下痢、体重減少、皮膚炎の合併橋本脳症抗甲状腺抗体、抗NAE抗体、軽度認知機能障害や精神症状傍腫瘍性傍腫瘍性神経症候群全身の腫瘍検索と抗神経抗体
歴史 免疫的な機序を介して小脳失調が出現することは1868年にジャン＝マルタン・シャルコーの有名な講演に遡る。ジャン＝マルタン・シャルコーは神経炎と麻痺に加え、小脳失調を呈した多発性硬化症の症例を報告したCharcot JM Séance du 14 mars. Comp Rend Soc Biol (Paris) 20 13-14, 1868。この小脳失調は企図振戦、断綴性言語、眼振であり、シャルコーの3徴として知られる。1919年にはブローウェル（Brouwer）が小脳失調と卵巣腫瘍の合併した症例を報告し、これが傍腫瘍性小脳変性症（paraneoplastic cerebellar degeneration、PCD）の最初の記載とされているBrouwer V Beitrag zur Kenntnis der chronishen diffusen Kleinhirnerkrankungen. Neurol Cbl 38 674-682, 1919。1980年代になると2つの大きな発展があった。ひとつは1983年に卵巣腫瘍合併したPCDで抗Yo抗体が発見されたことであるAnn Neurol. 1983 Dec;14(6):609-13. これを契機に腫瘍の種類と関連を示す自己抗体である抗Hu抗体、抗Tr抗体、抗CV2抗体、抗Ri抗体、抗Ma2抗体、抗VGCC抗体が見出された。これにより自己抗体に注目して自己免疫性小脳失調症を診断する道が開かれた。もうひとつは非腫瘍随伴性の主要な2つの病型の疾患概念が確立したことである。Hadjivassiliouらの体系的な研究によりグルテン感受性が誘因で引き起こされるグルテン失調症がLancet. 1998 Nov 14;352(9140):1582-5. 、一方Honnoratらの報告によって抗GAD抗体関連小脳失調症の臨床像が明らかになったArch Neurol. 2001 Feb;58(2):225-30. 。 2010年以降はこれらを体系化する試みが行われるようになったHandb Clin Neurol. 2012;103:189-99. Cerebellum. 2016 Apr;15(2):213-32. Cerebellum Ataxias. 2015 Nov 10;2:14. Cerebellum Ataxias. 2017 Sep 21;4:16. Curr Neuropharmacol. 2019;17(1):33-58. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2019;18(6):423-431. J Mov Disord. 2021 Jan;14(1):10-28. Int J Mol Sci. 2020 Jul 13;21(14):4936. 。
分類 自己免疫性小脳失調症の分類はまだ十分な合意が得られていない。2016年にSociety for Research on Cerebellum and Ataxia(SRCA)によるconsensus paperで初めて分類が提唱された。SRCA consensus paper 2016分類には3つの特徴が知られている。1つ目は自己免疫性小脳失調性を小脳障害を主とするものと様々な部位が障害され小脳障害はそのひとつとするものに分類したことである。後者には多発性硬化症やSLEなどの膠原病が含まれる。2つ目として、小脳障害を主とするものを自己免疫の誘因が明確なものと自己免疫の誘因が不明確なものに分類していることである。自己免疫の誘因が明らかなものにはグルテン失調症、急性小脳炎（acute cerebellitisまたは感染後小脳炎、post-infectious cerebellitis）、フィッシャー症候群、傍腫瘍性小脳変性症が挙げられる。自己免疫の誘因が不明確なものには抗GAD抗体関連小脳失調症や橋本脳症があげられる。自己免疫の誘因が明確な場合は誘因の除去が治療の第一選択になるため、この分類は治療戦略に基づいた分類である。3つ目の特徴としてprimary autoimmune cerebellar ataxia(PACA)という病型を設けていることである。PACAは自己免疫の機序で小脳失調を主徴とするが上記の病型の特徴に合わないものの総称である。既知の病型に属さないが亜急性の経過で、小脳失調と小脳萎縮を示し、自己免疫性疾患の既往があり、免疫療法に反応性を示す症例がしばしば経験される。髄液で小脳皮質を標的とする抗体がみられることもある。このような症例はPACAという疾患スペクトラムの中に位置づけられるMov Disord. 2008 Jul 30;23(10):1370-7. 。したがってPACAは複数の未知の病型を含んでいる。
SRCA consensus paper 2016をたたき台にして、その後若干の修正が提唱されている。オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群が自己免疫の誘因が明確な自己免疫性小脳失調症に位置づけられている。橋本脳症を単一の病型とすることに欧米では異論が強く、PACAの中にステロイド反応性を占めす例として位置づけられることが多い。橋本脳症はその定義から幅広い症例が含まれ、抗GAD抗体関連小脳失調症やグルテン失調症など他の病型とも重なり合い、臨床的に均一ではないのが理由である。PACAの診断基準はSRCAから提唱されているCerebellum. 2020 Aug;19(4):605-610. 。
primary autoimmune cerebellar ataxia(PACA) 2020年のTask Force paperでPACAの診断基準が提唱された。これはよく知られた自己免疫性小脳失調症の除外、下記の3項目のうち2項目をみたすこと、他の小脳失調症の否定からなる。3項目は脳脊髄液の細胞数増多またはオリゴクローナルバンド陽性、自己免疫性疾患の既往あるいは家族歴、抗甲状腺抗体など自己免疫の状態を示す自己抗体の合併である。またPACAではミコフェノール酸モフェチルの有効性が報告されているCerebellum. 2020 Oct;19(5):680-684. 。
疫学 Hadjivassiliouらは英国で1500例の進行性の小脳失調症の原因を精査したJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Apr;88(4):301-309. 。家族性に発症し遺伝子異常を示すものが30％、多系統萎縮症が9％であり、自己免疫性小脳失調性が25％であった。自己免疫性小脳失調性は従来考えられていたよりも高頻度であることが明らかになった。自己免疫性小脳失調症の病型としてはグルテン失調症が20％と最も多く、PCDが2％、急性小脳炎が1％であった。
診断 亜急性から慢性の小脳失調で、特に歩行失調が顕著な場合に自己免疫性小脳失調性を疑う。小脳失調が主徴であるが、他の神経症候を伴うこともある。髄液に細胞増多やオリゴクローナルバンドを認める場合もある。MRIでは病期に相当した小脳萎縮を認める。確定診断には他の原因を除外すること、自己免疫の機序が背景に存在することを確認することが肝要である。自己免疫の機序の存在は自己免疫疾患の合併と主に小脳に対する自己抗体の存在で推定される。小脳に対する自己抗体は多くのものが知られている。これらは3種類に分類されるJ Mov Disord. 2021 Jan;14(1):10-28. PMID 。334234371つ目は特定の病型を示すwell characterized autoantibodies、2つ目は自己免疫性小脳失調症を含み様々な免疫性疾患に合併するautoantibodies、3つ目は少数例の自己免疫性小脳失調症にしか報告されておらず、その性状がまだ不明なautoantibodiesである。
自己抗体の意義 自己抗体が原因であるのかそれとも結果であるのかという議論はしばしばおこる。自己抗体が原因という場合は以下の3つの条件を実験で示す必要があるNat Rev Neurol. 2020 Jul;16(7):353-365. 。 accessibilityの証明 抗体が抗原にアクセスできること pathogenic actionの証明 抗体が神経症状を発症できることを細胞、神経回路レベルで示すこと passive transferの証明 抗体を動物に注入することで症状が再現されること
この3つの条件を満たす例は少ない、特に傍腫瘍性神経症候群で抗原が細胞内にある場合はpassive transferの証明ができないことが多い。抗Hu抗体、抗Yo抗体ではpassive transferは証明されていない。上記3つを満たすものは2013年現在、腫瘍随伴性では抗VGCC抗体、抗mGluR抗体であり非腫瘍随伴性では抗GAD抗体だけである。抗GAD抗体は細胞内に取り込まれてGABAの放出を抑制する作用がある。証明された3つの抗体はいずれも抗体がシナプス伝達に作用している。一方でGrausやDalmauらは抗GAD抗体は病原抗体ではないと主張している。
Daniel B Drachmanが提唱した病原自己抗体の5つの条件J Clin Invest. 2003 Mar;111(6):797-9. は対象となる自己抗体が患者で検出される、自己抗体がターゲットとなる抗原と反応する、自己抗体の投与によって病態が再現される、対応する抗原の免疫により疾患モデルが発現される、自己抗体の力価低下によって病態が改善するである。上記の条件とは若干異なる。臨床医学で証明するべき内容は患者からの抗体の検出と治療による抗体価の減少であり、それ以外は実験室で証明する内容である。
治療 自己免疫の機序が明確な場合は、まずはこれを取り除き、抗原刺激を回避することが優先される。抗原刺激の回避とはグルテン失調症の場合は無グルテン食であり、傍腫瘍性小脳変性症の場合は腫瘍の治療である。これが無効の場合、あるいは自己免疫の機序が不明確な場合は免疫療法が導入される。免疫グロブリン大量療法、ステロイド、免疫抑制薬、アフェレーシス、リツキシマブを単独あるいは組み合わせて実施される。寛解導入療法では小脳失調を可能な限り改善させるような積極的な治療が行われることが多い。その後、再発をふせぐ目的で維持療法が行われる。病型によって選択される方法が若干異なる。
免疫療法後の経過は完全寛解、部分寛解、不変、再発、緩徐増悪、急速増悪の6種類に分類される。急性小脳炎、グルテン失調症、亜急性の抗GAD抗体関連小脳失調症は比較的免疫療法に反応する。慢性の抗GAD抗体関連小脳失調症や傍腫瘍性小脳変性症は免疫療法に抵抗性である。特に傍腫瘍性小脳変性症は免疫療法に反応するのは10％以下と考えられている。小脳には他の中枢神経部位と比較しても強い自己代償、修復機能が備わっているCerebellum. 2020 Feb;19(1):131-153. 。従ってこの予備能（cerebellar reserve）が維持されている間に治療介入し、病勢の進行を止めた上で、回復につなげることが治療の目標となるCerebellum. 2018 Aug;17(4):387-391. 。
病態生理 細胞性免疫を介するもの 細胞性免疫を介する自己免疫性小脳失調性は傍腫瘍性小脳変性症が代表例である。病理学的にはリンパ球（T細胞、B細胞）、形質細胞、ミクログリアまたはマクロファージが血管周囲から小脳皮質へ浸潤し、プルキンエ細胞が広範に脱落するNeuropathol Appl Neurobiol. 1997 Dec;23(6):468-74. 。YoやHuなどonconeural antigensは腫瘍細胞や神経細胞の細胞質に存在することから。細胞性免疫を介する機序が推定されているLancet Neurol. 2008 Apr;7(4):327-40. 。実際にこれらの抗体の投与やペプチドによるimmunizationを行っても、実験動物は失調症状を発症せず、passive transferは証明されていないClin Neurol Neurosurg. 1995 Feb;97(1):101-5. 。抗Yo（cdr2）抗体陽性の傍腫瘍性小脳変性症の患者の血清、髄液にはcdr2特異的なリンパ球が存在しAnn Neurol. 1999 Feb;45(2):162-7. 、これらの血清、髄液リンパ球、そして腫瘍組織内リンパ球は同じクローン由来であるJ Neuroimmunol. 2002 Jan;122(1-2):100-5. 。小脳皮質に浸潤するリンパ球はCD8陽性、CD3陽性リンパ球が多く、一部にCD4陽性リンパ球も認められる。これらのことから、次のような3つの段階を経た機序が推定されるClin Dev Immunol. 2013;2013:630602. 。
まずは末梢リンパ節において、樹状細胞により抗原提示されたonconeural antigen（cdr2など）によりナイーブCD4陽性リンパ球が感作され、抗原特異的なTh1細胞、濾胞ヘルパーT細胞に分化する。前者によりCD8陽性細胞が活性化され、標的癌細胞はFas受容体やgranzyme-B/perforinを介したアポトーシスで細胞死に至る。また後者によりBリンパ球/形質細胞が活性化され、抗Yo（cdr2）抗体などの自己抗体が産出される。
次になんらかの機序でこれらのリンパ球や自己抗体が血液脳関門から脳内に浸潤する。
小脳ではCD4陽性リンパ球はTh1に分化しIFN-γ/TNF-αを分泌する。これにより活性化されたCD8陽性リンパ球は標的神経細胞に接着し、末梢と同じ機序でアポトーシスを誘発する。
しかし、ほとんどの腫瘍細胞がcdr2やHuなどのonconeural antigensを発現しているにもかかわらず、傍腫瘍性小脳変性症は極めて稀であり、また患者由来のリンパ球を実験動物に末梢投与してもプルキンエ細胞の障害は観察されないAutoimmun Rev. 2016 May;15(5):477-83. 。このことは、生体では神経細胞のonconeural antigensに対する寛容が強いことを示唆している。免疫的寛容を破綻させてCD8陽性T細胞を活性化させる仕組みを今後明らかにする必要がある。
自己抗体の作用によるもの 自己免疫性小脳失調症のいくつかの病型では自己抗体が病因で小脳性運動失調が起きることがin vitroとin vivoの実験系を用いて証明されている。これらの実験結果から自己免疫性小脳失調症では自己抗体がシナプス伝達を阻害することで小脳性運動失調が起こると考えられている。さらにその自己抗体は放出機構、シナプス構成蛋白、受容体を3つのうちのどれかを標的にすることが明らかになった。自己免疫性辺縁系脳炎の病因自己抗体も同様に放出機構、シナプス構成蛋白、受容体の3つのうちどれかを標的とする。これらの自己抗体は受容体に抗体が結合すると細胞内に取り込まれる内在化が起こる点が特徴である。
放出機構を標的とする抗体 抗GAD抗体 GAD（glutamic acid decarboxylase）は興奮性伝達物質であるグルタミン酸からGABAを合成する酵素である。GADには分子量の異なる2種類のアイソタイプが存在するProc Natl Acad Sci U S A. 1992 Mar 15;89(6):2115-9. 。分子量65のGAD65は主に神経終末のシナプス小胞に存在しており、抑制性神経伝達物質であるGABA合成に関与すると考えられているProc Natl Acad Sci U S A. 1997 Dec 9;94(25):14060-5. 。一方、GAD67は細胞質全体に存在し、細胞内のGABA生成しているJ Neurochem. 1993 Feb;60(2):395-407. 。抗GAD抗体が認識するのはGAD65である。
患者髄液中のIgGやモノクローナルの抗GAD抗体は抑制性ニューロンからのGABA放出を減少させるJ Immunol Res. 2017;2017:2913297. Ann Neurol. 1999 Aug;46(2):263-7. Front Behav Neurosci. 2015 Mar 27;9:78. 。一方、患者髄液中のIgGやモノクローナルの抗GAD抗体をマウス、ラットに投与すると、失調様歩行、小脳による運動制御の障害、認知機能障害も再現されるAnn Neurol. 2007 Jun;61(6):544-51. 。
このことから抗GAD抗体が原因であることが示唆されたが、次のようなシナプスレベルの障害が明らかになった。抗GAD抗体はGABA放出を抑制する。髄液で抗GAD抗体を吸着した場合、あるいは、GAD65ノックアウトマウス（GAD67が代償的に抑制性伝達を担っている）で検証した場合、これらの作用は観察されなかったJ Neurol Sci. 2008 Aug 15;271(1-2):186-90. 。これはGAD65と抗GAD抗体の結合によって、病因的作用が起こることを示している。抗GAD抗体は小胞が開口してGABAを放出するときに小胞内に取り込まれる。開口時には小胞の外側に重合していたGAD65はなんらかの機序で小胞内に抗体結合部位が露出すると考えられており、このときにGAD65と抗GAD抗体が結合する可能性が考えられている。抗GAD抗体は、合成されたGABAの小胞へのpackagingとrelease sitesへの輸送の過程というGAD65の機能を障害し、これによりGABAの放出が減少する。
これらの作用はエピトープ特異的であり、糖尿病患者に認められる抗GAD抗体では発現しない。また、小脳性運動失調症、けいれん、スティッフパーソン症候群の抗GAD抗体間でもエピトープの差が示されておりエピトープ特異的に神経症状を発症する可能性が示唆されている。GABAはプルキンエ細胞への抑制性作用を示すのみならず、シナプス間隙から拡散し周囲の興奮性シナプスに作用しグルタミン酸の放出を抑制するJ Neurol Sci. 2003 Apr 15;208(1-2):51-6. 。したがってGABAの放出が減少すると、抑制性シナプスの抑制のみならず、興奮性シナプスの増強が同時に起きてしまう。このGABAとグルタミン酸の著しい不均衡のため、プルキンエ細胞は顕著な興奮を示すことが予想される。剖検例ではプルキンエ細胞は広範に消失していたJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Feb;78(2):190-2. 。機能障害から細胞死へ病期が変化する。
シナプス構成蛋白を標的とする抗体 抗GluRδ抗体 抗GluRδ抗体は急性小脳炎の一部の症例で認められる。GluRδはグルタミン酸に活性化されず、ニューレキシン、CbLn1と複合体を形成し、シナプスの形成、維持、伝達の調節に関わるシナプス構成蛋白である。GluRδ2の結合部位に作用する抗体を含んだポリクローナルな抗体は、培養細胞のAMPA型グルタミン酸受容体を内在化するNat Neurosci. 2003 Aug;6(8):869-76. 。またこれをマウス髄腔に注入することで小脳性運動失調症と考えられる症状が再現される。この病因的作用は、患者髄液中の抗体を用いては証明されていない。この点が今後の課題である。
受容体を標的とする抗体 抗mGluR1抗体 代謝調節型グルタミン酸受容体1型に対する抗体はホジキンリンパ腫に合併する傍腫瘍性小脳変性症とPACAに認められる。患者髄液のIgGによって培養細胞のイノシトールリン酸の合成は減少し、マウス髄腔に注入すると失調症様症状が再現されたN Engl J Med. 2000 Jan 6;342(1):21-7. 。また、患者髄液IgGはプルキンエ細胞での長期抑圧の誘導を阻害し、眼球運動の学習過程も障害するAnn Neurol. 2003 Mar;53(3):325-36. 。
抗NAE抗体 N末端領域のαエノラーゼ抗体である抗NAE抗体は橋本脳症のバイオマーカーである。αエノラーゼはプラスミノーゲン受容体として細胞膜に存在する。抗NAE抗体陽性小脳失調型橋本脳症の患者髄液がラット小脳スライスのシナプス伝達を抑制するNeurology and Clinical Neuroscience.2014 2 104-108。
各論 傍腫瘍性免疫性小脳失調症
悪性腫瘍の0.2%に小脳症状が出現することが知られている。その歴史は1934年のGreenfieldの乳癌と肺癌を伴う「亜急性小脳変性症」の記載にさかのぼることができる。多くは亜急性に小脳性運動失調が出現し、数週から数ヶ月で進行し、徐々に小脳の萎縮を示す。小脳性運動失調が出現した時には悪性腫瘍を認めず、約1年以内に悪性腫瘍が発見されることが多い。その原因については「遠隔効果」という表現で様々な可能性が議論されてきたが1980年代以降は腫瘍と神経細胞の共通抗原の関係が注目されるようになった。1983年にはGreenleeとBrashearが卵巣腫瘍を伴う小脳失調患者において、小脳プルキンエ細胞の細胞質と反応し、さらに神経組織免疫ブロットで58kDaと34kDaに反応バンドが生じる抗体、すなわち抗Yo抗体を報告した。これ以降、免疫組織化学法の免疫ブロット法用いて様々な抗体が見出された。2004年にヨーロッパ神経学会ではこれらの抗体の生理を行いwell characterized onconeural antibodyというものが定義された。well characterized onconeural antibodyとは免疫組織化学で患者髄液・血清の染色パターンとリコンビナント蛋白を抗原とする染色パターンが同一で特異性があること、腫瘍に関連して多数の報告があること、抗体に関連して特徴的な神経症状を発症すること、腫瘍のない症例での陽性率も知られていることの5つの条件を満たす抗体である。これに属する亜急性小脳変性症の抗体は抗Yo抗体、抗Ri抗体、抗Hu抗体、抗Ma2抗体、抗CRMP-5抗体である。ヨーロッパ神経学会のガイドラインでは亜急性小脳変性症は傍腫瘍性神経症候群のclassical syndromeとして位置づけられている。したがって亜急性に小脳症状を示しかつ小脳に萎縮を示した場合は、腫瘍を発見した場合（抗神経抗体の有無を問わず）に診断される。腫瘍が発見されなかった場合でもwell characterized onconeural antibodyが認められれば診断は確定される。予後は悪性腫瘍合併のため不良のことが多い。早期の腫瘍の除去と免疫療法を行う。しかし抗原が細胞内に存在する場合は免疫療法に抵抗性の場合が多い。
細胞質の抗原蛋白を認識する抗体 小脳症状を主に示す場合と小脳症状に加え多彩な神経症状を合併する場合がある。抗原蛋白は発生段階で神経細胞の分化に関与し、小脳神経回路の発生と維持に重要なものが多い。 主に小脳症状を示すもの 抗Yo抗体 免疫組織学では小脳のプルキンエ細胞、顆粒細胞層の神経細胞の細胞質に浅色性を示す。認識する蛋白質はcdr2であり、この蛋白は小脳神経細胞の分化と維持に関与している可能性がある。子宮癌、卵巣癌、乳癌に随伴し小脳症状のみをしめすのが特徴である。 抗Zic抗体 肺小細胞癌に随伴し小脳症状のみを示す。 抗CARPⅧ抗体 悪性黒色腫に合併する小脳変性症で記載された。 抗Tr抗体 ホジキン病に随伴し小脳症状のみを示す。
小脳症状に加え多彩な神経症状がみられるもの 抗Ri抗体 抗Ri抗体は小児では神経芽細胞腫、成人では乳癌や肺小細胞癌に随伴する。小脳失調症に加え、オプソクローヌスやミオクローヌスを示す 抗Hu抗体 歴史的には肺小細胞癌に伴う亜急性感覚性末梢神経障害において報告されたが、その後、肺小細胞癌に伴う小脳変性症の抗プルキンエ細胞抗体typeⅡa抗体と同一のものであると判明した。抗Hu抗体は肺小細胞癌のほかに前立腺癌、肺腺癌、副腎癌、神経芽細胞腫に随伴する小脳失調でも報告されている。また小脳症状のみならず辺縁系脳炎、脳幹脳炎、脊髄症など多彩な症状を示す。 抗Ma抗体 抗Ma抗体は中枢神経系のほとんどの神経細胞の核小体に免疫組織化学で染色性を示しMa1、Ma2、Ma3すべての蛋白を認識する。抗Ma抗体を合併する小脳変性症は精巣癌に合併することが多いが、肺癌や乳癌も報告されている。一方、Ma2のみを認識する抗Ma2抗体は辺縁系脳炎、脳幹脳炎に出現する。この場合も小脳症状を示すことがある。 抗CRMP-5/CV-2抗体 抗CRMP-5(CV-2)抗体は乏突起膠細胞の細胞質に結合する抗体で免疫組織化学では小脳分子層、脳幹、脊髄の白質に染色性が認められる。肺小細胞癌や胸腺腫に随伴し、小脳変性症、末梢神経障害をほぼ同じ頻度で示す。また舞踏病、ジストニア、パーキンソン症候群、視神経炎、嗅覚障害、味覚障害、脳神経症状など多彩な神経症状を示すことも特徴である。 抗ANNA-3抗体 プルキンエ細胞とゴルジ細胞に染色性を示し170kDaの神経蛋白を認識する抗体である 多くは肺小細胞癌に合併し小脳変性症を示すが、他に辺縁系脳炎、感覚性発作、脳幹脳炎、脊髄症、末梢神経障害を呈する。 抗PCA-2抗体 プルキンエ細胞に染色性を示し280kDaの神経蛋白を認識する抗体である。肺小細胞癌に合併し、小脳変性症を示す。また辺縁系脳炎、脳幹脳炎、ランバート・イートン症候群が合併することもある。
細胞膜の抗原蛋白を認識する抗体の病型 抗VGCC抗体