高分子医薬品(こうぶんしいやくひん、macromolecular drugs)とは蛋白質などのバイオ医薬品、核酸医薬、多糖などの高分子を用いた医薬品の総称である。分子量300から500程度の薬品を低分子医薬品と総称するため、それ以上の分子量を持つものと考えられている。高分子医薬品の大きな特徴は薬物動態学が低分子医薬品と異なることである。低分子医薬品は血液脳関門や細胞膜、核膜を通過できるものが多いが、高分子医薬品は消化管からほとんど吸収されず、毛細血管壁の透過性に制限がある。代表的な高分子医薬品には抗体医薬品、タンパク質医薬品、高分子化医薬品、核酸医薬品などがあげられる。
種類 タンパク質医薬品 タンパク質医薬品はバイオ医薬品のひとつであり、広義には抗体医薬品も含まれる。最も知られたタンパク質医薬品としては糖尿病治療で用いられるインスリンがあげられる。その他にエリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン、ワクチン、酵素補充療法で用いる酵素製剤などが知られている。タンパク質医薬品の多くは多様な生物種から組み替えDNA技術を用いて産出され精製されている。タンパク質医薬品には分子量300～500Da程度の低分子医薬品にはない様々な利点が知られている。
低分子医薬品では代用できない高い特異性と複雑な機能がある。 特異性が高いため副作用を起こすリスクがより少ない 被験者にとって生理的なタンパク質ならば免疫反応を起こす可能性が低く、許容されることが多い。 ミスセンス変異やナンセンス変異が原因の場合は遺伝子治療を行わずタンパク質医薬による酵素補充療法で代用できる可能性がある。 タンパク質医薬品の臨床開発やFDAによる認可にかかる時間は低分子医薬品よりも短い。 タンパク質はそれぞれに固有の形や機能を持つために、製薬会社はタンパク質医薬品について広範囲に及ぶ特許を取得できる。
構造改変 タンパク質を医薬品として投与することによる疾患治療においては精製・製造・保存中の安定性の問題に加えて、生体に投与後の薬効発現に好ましくない体内動態特性が問題となることが多い。これを遺伝子組換えや化学修飾の手法で解決することが多い。ヒトの顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）のN末端側の5アミノ酸を置換することで、生物活性および血漿中安定性に優れる誘導体ナルトグラスチム（商品名 ノイアップ）が開発された。また遺伝子組換えによりヒトのエリスロポエチン（EPO）が本来持つ3本のN結合型糖鎖を5本に増やしたダルベポエチンアルファ（商品名ネスプ）はEPOレセプターへの親和性は低下するものの、エリスロポエチンと比較して長い体内半減期および高い生物学的活性を示す。
高分子結合 タンパク質などの高分子医薬品を生物学的に不活性な別の高分子を修飾することで糸球体濾過の抑制、肝臓の取り込み、酵素分解、抗体による認識などの回避が可能である。これにより生物学的な半減期の延長が可能である。種々の高分子が利用可能であるがポリエチレングリコール(PEG)が最も汎用され効果も高い。インターフェロンアルファ（商品名ペガシス、ペグイントロン）、アデノシンデアミナーゼ（アダジェン）、アスパラギナーゼ（商品名oncaspar）、顆粒球コロニー刺激因子（商品名ジーラスタ）などではPEG修飾体が医薬品として開発されている。抗TNF-αヒト化モノクローナル抗体のFab’部分にPEG修飾を施したセルトリズマブペゴル（商品名シムジア）も知られている。
融合タンパク質医薬品 遺伝子組み換えの技術を利用してタンパク質を構成するドメインやモチーフ、ペプチドなどのうち独立して機能する部位を選択し、適当なものを適宜融合することで理論的には膨大な種類の新規融合タンパク質が設計できる。ヒト腫瘍壊死因子Ⅱ型レセプターの細胞外ドメインのサブユニット二量体とヒト免疫グロブリンGのFc領域の融合タンパク質がエタネルセプト（商品名エンブレル）である。
バイオ後続品（バイオシミラー） 高分子医薬品の中でバイオ医薬品ではアミノ酸配列が同一でも分子レベルで完全に同一かどうかは証明が困難である。そこで特許期間、再審査期間が終了した医薬品と同等/同質の品質、有効性、安全性が確認され、先行バイオ医薬品と類似のものであるとして承認された医薬品をバイオ後続品（biosimilar、バイオシミラー）と総称する。アミノ酸配列やジスルフィド結合は同一だが、高次構造、糖鎖プロファイル、凝集体の割合、C末端リシン欠損変異体の割合を含めて物理化学的な特性や生物学的な特性は同一ではない。日本ではインスリン、成長ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、抗TNF-α抗体などでバイオ後続品が承認されている。
抗体医薬品 抗原を特異的に認識するモノクローナル抗体が作成可能になり、ヒト化抗体、ヒト抗体が開発されるに至って、現在では非常に多くの抗体医薬品が臨床で用いられている。抗体医薬品の種類にはマウス抗体に加えて、マウス抗体の定常領域をヒト型に変えたキメラ抗体、超可変領域だけがマウス由来のヒト化抗体、さらに遺伝子組換えマウスを用いて作成される完全ヒト化抗体がある。分子量150,000の全長のIgG抗体に加えて、定常領域（Fc）を除いたF(ab)’2やFab、可変領域のみを短いリンカーで連結した一本鎖抗体（scFv）などの構造的特徴の異なる抗体分子も抗体工学技術の進歩により開発されている。こうした構造改変により分子量が大きく変わることから体内動態は大きく変動する。抗体医薬品は高分子医薬品の中でも標的に対する選択性の高く体内で安定という特長がある。それゆえに抗体医薬品をもとにした多機能高分子医薬品が次々と開発されている。抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate）としてはカドサイラやゲムツズマブ オゾガマイシンなどで知られている。IgG融合蛋白質医薬品としてはエタネルセプトが有名である。また2種類の抗原部位を持つ二重特異性抗体（bispecific抗体）も開発されており、多様な機能性をもつ抗体医薬として開発が進められている。二重特異性抗体としてはエルツマキソマブなどが知られている。抗体医薬の作用は以下の5つが知られている。
抗体依存性細胞障害作用 抗体依存性細胞障害作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity、ADCC）では標的細胞表面の抗原に結合した抗体のFc領域を介してナチュラルキラー細胞や単球が集簇し、細胞から産出される細胞障害性メディエーターを介してがん細胞やウイルス感染細胞を攻撃する。
補体依存性細胞障害作用 補体依存性細胞障害作用（complement-dependent cytotoxicity、CDC）では標的細胞表面の抗原に抗体が結合すると、抗体のFc領域に補体が結合し、連鎖的な補体の活性化反応が細胞表面で起こることで細胞を破壊する。
標的分子の中和 抗体がリガンドあるいは受容体に特異的に結合すると細胞内へのシグナルが遮断される。これにより標的分子の作用が中和する（阻害される）ことで効果を発揮する。
アゴニスト作用 細胞表面のレセプターに結合し、アゴニストと同様シグナル伝達を活性化する。
ドラッグデリバリー作用 薬物に抗体をコンジュゲートすることで抗体を細胞選択的送達にもちいることができる。これを抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate、ADC）という。
核酸医薬品 核酸医薬品とは天然型ヌクレオチドまたは化学修飾型ヌクレオチドを基本骨格とする薬物である。遺伝子発現を介さずに直接生体に作用し、化学合成により製造されることを特徴とする。代表的な核酸医薬品にはアンチセンス法、RNAi、アプタマー、デコイなどがあげられる。核酸医薬品は化学合成により製造された核酸が遺伝子発現を介さずに直接生体に作用するのに対して、遺伝子治療薬は特定のDNA遺伝子から遺伝子発現させ、何らかの機能をもつ蛋白質を産出させる点が異なる。核酸医薬品は高い特異性に加えてmRNAやnon-coding RNAなど従来の医薬品では狙えない細胞内の標的分子を創薬ターゲットにすることが可能であり、一度プラットフォームが完成すれば比較的短時間で規格化しやすいという特徴がある。そのため核酸医薬品は低分子医薬品、抗体医薬品に次ぐ次世代医薬であり癌や遺伝性疾患に対する革新的医薬品としての発展が期待されている。
高分子化医薬品 低分子薬物に高分子を結合することで、その体内動態が制御可能である。こうした結合体を高分子化医薬品とよび中でも薬物が高分子から遊離して初めて効果を発揮する場合に高分子化プロドラッグという。微粒子キャリアを用いることが多い。
薬物動態学
高分子医薬品は従来の低分子医薬品と比較して体内動態を支配する要因が大きく異なっており吸収・分布・代謝・排泄など体内動態特性も極めて特徴的である。
吸収 消化管から吸収されないことも高分子医薬品の薬物動態学において重要な特徴である。一般的に高分子医薬品は分子サイズが大きく、極性を持つことから、脂溶性が高い低分子医薬品のように受動拡散によって生体膜を通過することはできない。一方、上皮細胞の経細胞輸送ルートとしてピノサイトーシスとよばれる細胞外液を小胞に取り込む際に、外液中の物質も同時に輸送する経路があるがその量は極めて少ない。さらに多くの蛋白質医薬品は消化管内で多様な消化酵素や蛋白分解酵素によって速やかに分解される。それゆえ、例えば天然型インスリンの場合、経口投与後のバイオアベイラビリティは0.1%以下である。大腸は胃や小腸と比べると酵素による蛋白分解酵素の活性が弱いとされており、大腸からは蛋白質医薬品の消化管吸収が動物実験レベルでは可能であるが実用レベルではない。パイエル板に存在するM細胞は極めて高い経細胞輸送能があるため、高分子医薬品のリンパ系を介した消化管吸収ルートとして注目されている。実用レベルでは高分子医薬品は経口投与不可能なため、2017年現在では静脈注射や皮下投与や筋肉内投与で高分子医薬品は投与される。皮下投与や筋肉内投与された高分子医薬品は、主に毛細血管への拡散とリンパ管系を介した輸送の両経路より血液中に移行すると考えられている。目安として16kDa以下の低分子量の場合は、主に皮下間質内を拡散により通過し、毛細血管に到達するのに対して、16kDa以上の高分子量の場合は皮下間質の細胞間隙を抜けて、基底膜がなく細胞間隙が大きなリンパ管系に入ると考えられている。リンパ液の流速が遅いこともあり、皮下・筋肉内に投与された高分子医薬品の吸収は緩徐で、半減期も比較的長いことが多く、単回静脈内投与するよりも持続的に高い血中濃度を維持することができるClin Pharmacol Ther. 1984 May;35(5):722-7. Eur J Clin Invest. 1992 Jan;22(1):45-9. 。皮下投与された高分子医薬品のバイオアベイラビリティは50 - 100%と高い。
分布 脂溶性の高い低分子医薬品の場合は血液から組織細胞へ容易に膜透過により移行でき、かつ組織内蛋白結合性も高いことから、分布容積は組織の実容積を上回るなど、比較的高値を示すことが多い。また、水溶性が高く容易に膜透過ができない薬物であっても、膜上に発現する一連の薬物トランスポーターの基質となる場合は臓器選択的な分布がみられることもある。しかし高分子医薬品の場合は細胞膜の拡散による透過やトランスポーターによる輸送はほぼ期待できず臓器への移行のメカニズムは大きく異なっている。まず、高分子医薬品の血液から組織の細胞外液スペースへの移行は臓器により著しく異なる。これは毛細血管の構造に由来すると考えられている。高分子医薬品の薬物動態学の最も重要な特徴は毛細血管の透過性の制限があるため、不均一な体内分布を示すことがあげられる。肝臓、脾臓や骨髄のような基底膜のない非連続性毛細血管をもつ臓器では分子量で100kDa位までの高分子は比較的容易に移行できる。一方、脳や筋肉や皮膚など連続型毛細血管をもつ臓器では分子量1kDa以上の水溶性分子はほとんど移行しない。その中間にあたる有窓性毛細血管をもつ小腸や腎臓では分子量が比較的大きいものでもゆっくりであるが移行する。有窓性毛細血管では径50～80nmの孔（pore）または窓（fenestration）があいている。
一方、一部の血液から細胞外液スペースへの移行ならびに細胞外液スペースから組織細胞内への移行には、複数の輸送経路が存在する。受容体介在性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis、RMT）は薬効標的となる細胞表面の受容体に高分子医薬品が選択的に結合、もしくはヘパラン硫酸プロテオグリカンのような基質選択性の低い膜蛋白質に非選択的に結合した複合体が細胞内に小胞として取り込まれる現象である。特に標的受容体を介した輸送は組織選択的な高分子医薬品の移行に寄与している。これは受容体を必要とすることから、高分子医薬品の濃度依存的な組織取り込みの飽和が観察される。一方、非選択的かつ非飽和の高分子医薬品の組織取り込み機構としてはマクロファージや単球、好中球の限られた種類の貪食能を有する細胞によるファゴサイトーシスや多くの細胞で見られるピノサイトーシスがあげられるが、その高分子医薬品の組織移行への寄与は量的にみて限定的である。したがって、高分子医薬品においては一部受容体介在性エンドサイトーシスによる組織選択的な移行はあるものの、静脈内投与後の全身レベルの分布容積は、ほぼ血漿容量もしくは血漿容量+細胞外スペースの容積程度であることが多い。
クリアランス 代謝・排泄に関してクリアランスとしてまとめて述べる。低分子医薬品のクリアランスは主に代謝酵素による物質交換と薬物トランスポーターによって制御されるのに対し、高分子医薬品はこれらの基質とはならず全く異なった機構により体内より消失する。高分子医薬品の主なクリアランス機構としては、血漿中や組織表面に存在する分解酵素による代謝、エンドサイトーシスによる細胞内への取り込みとそれに続くリソソームへのソーティング・分解酵素による代謝、さらに腎臓による排泄が関与する。さらに抗体医薬品についてはnepnatal Fc受容体（FcRn）との細胞内結合を介した分解抑制・リサイクリング促進効果なども体内動態を考える上で考慮すべき要因となっている。
血液中や組織表面の分解酵素による代謝 血液中には複数の可溶性のペプチド分解酵素が存在するとともに、肝臓や腎臓など複数の臓器にはaminopeptidaseやγ-glutamyl transpeptidase（γ-GT）のような膜結合型で細胞外に触媒部位を有する分解酵素が複数存在している。したがって、蛋白質医薬品の場合は、これらによる代謝が血中安定性・効果の持続に影響を与えうる。高分子蛋白質の場合は、分解酵素による代謝をうけ、速やかに生物活性を失うものは多くない。しかし低分子ペプチドにおいてはこれらの代謝が速やかな消失を支配している事例が知られている。速やかに消失する低分子量ペプチドとしてはアンジオテンシンやソマトスタチンが知られている。ソマトスタチンは14アミノ酸からなる環状ペプチドであるが分解酵素による代謝の影響で半減期はわずか数分である。ソマトスタチンの構造を8アミノ酸に短縮し、一部のアミノ酸をL-アミノ酸からD-アミノ酸に変換したオクトレオチドをつくったところ、ソマトスタチンの生理活性を維持しつつ、分解酵素の代謝を逃れ血中半減期を90分まで延長することに成功した。
細胞内への高分子医薬品の取り込みと分解 高分子医薬品は血中速度が比較的速い臓器である肝臓や腎臓における代謝により体内から消失するケースが多くみられる。高分子医薬品の消失メカニズムとしては、上述した血中・組織表面の分解酵素による分解に加えて、細網内皮系に属するマクロファージや単球など異物の貪食能を有する細胞群による非特異的な取り込みや、高分子医薬品の薬効標的となる受容体介在性エンドサイトーシスによる内在化の後、受容体との複合体を形成した状態でリソソームへソーティングされる選択的な分解機構が関与している。たとえば、上皮成長因子(EGF)や肝細胞増殖因子（HGF）はともに肝臓に発現するそれぞれの受容体が薬効標的となるが、これらは同時にクリアランス受容体としても働き、リガンド-受容体複合体が内在化すると、一時的に細胞表面の受容体数が減少（ダウンレギュレーション）することにより次にきたリガンドのクリアランスが低下する現象もみられるAm J Physiol. 1990 Apr;258(4 Pt 1):C593-8. 。
また、細胞表面への吸着やヘパラン硫酸プロテオグリカンのような非選択的な細胞内取り込みを介した分解機構も存在する。これらは前者と比較すると飽和しにくいが、そのクリアランスの絶対値は小さいことが多い。したがって、リガンドが低濃度のときは、受容体介在性エンドサイトーシスが主な消失機構であるが、高濃度になるにつれて前者の飽和に伴い、後者のような非飽和性の消失機構がメインになることもありうることが示されている。後者の場合は肝取り込みは高分子医薬品の電荷にも影響され、正電荷を有するものは中性または負電荷をもつものに比べて血中からの消失がはやい。
100nm以上のサイズになると肝臓や肺などに存在する貪食細胞によって認識されやすくなる。核酸医薬は高分子としての体内動態を示すが、リン酸基に由来する負電荷が連続するポリアニオンであることから、ポリアニオンに対する取り込み活性が高い肝臓に速やかに取り込まれる傾向がある。
腎臓からの排出 高分子化合物の尿中排出には代謝と異なり種差がほとんどないとされている。高分子医薬品の多くは、その分子量に従い、直接または代謝により低分子化された後尿中に排泄される。糸球体における高分子医薬品の濾過による除去効率は分子サイズ（サイズバリアー）と電荷（チャージバリアー）が密接に関係している。分子量が4kDa以下のもの、あるいは5nm未満のサイズは糸球体でほとんどが濾過されるに対して分子量が30kDaを超えると糸球体濾過率は著しく低下する。糸球体濾過率は分子量が大きくなるにつれて低下しClin Sci. 1971 Feb;40(2):137-58. 、同じサイズならば負電荷は濾過されにくいJ Gen Physiol. 1979 Nov;74(5):583-93. 。サイトカインなどの比較的分子量の小さいタンパク質の場合には、腎糸球体濾過を受けることで速やかに消失することから血中滞留性の増大を目的に他の高分子で修飾された誘導体が開発されている。
糸球体濾過された比較的低分子量の蛋白質は大部分が近位尿細管において受容体介在性エンドサイトーシスもしくは吸着性エンドサイトーシス（adsorptive-mediated endocytosis、AMF）によって細胞内に内在化された後、リソソームなどで分解されアミノ酸となり、生体内で再利用されることが多い。例えばLDL受容体ファミリーにぞくするLRP2は尿細管管腔側に高発現しており、エンドサイトーシス受容体として蛋白質やペプチドを受容体介在性エンドサイトーシスにより取り込む。アミノグリコシド系抗菌薬やミオグロビンなどの尿細管への取り込み・蓄積と毒性の発現の原因となっている。
細胞内動態 高分子医薬品では細胞膜やオルガネラ膜も大きなバリアとなる。高分子医薬品の細胞への取り込み、エンドソーム脱出、オルガネラへの分布に関して述べる。
細胞への取り込み 高分子医薬品の細胞への取り込みはエンドサイトーシスと呼ばれる細胞自身が有する高分子取り込み機構が利用される。エンドサイトーシスにはクラスリン経路、カベオラ経路、マクロピノサイトーシス、トランスサイトーシスなどが知られている。免疫細胞にはファゴサイトーシスと呼ばれるμmのサイズの粒子を取り込み機構があるが免疫細胞以外は行うことができない。
クラスリン経路 クラスリン経路はコレステロールの細胞内取込機構として知られている。コレステロールはLDL（低密度リポ蛋白質）という直径22nmの粒子としてLDL受容体を介したエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれる。細胞内在時に小胞がクラスリン分子によって包まれる。エンドサイトーシス小胞は選別の場である初期エンドソームに融合する。初期エンドソームの管状部分は小胞として出芽し、直接または回収エンドソームを介して積荷を細胞膜へ戻す。初期エンドソームは多胞体を経て後期エンドソームに成熟する。分解される膜タンパク質は腔内小胞に取り込まれる。リソソームに融合して消化が起きる。エンドソームの成熟の各段階はトランスゴルジ網とつながっており、新たに合成されたリソソーム蛋白質が供給される。
カベオラ経路 クラスリンを介さないで内在化するエンドサイトーシスとしてカベオラが知られている。カベオラはほとんどの細胞の細胞膜に存在し、深く陥入したフラスコ状の凹みである。カベオラは脂質ラフトから作られ、カベオリンという膜内在蛋白質が膜の湾曲を安定化している。カベオラは内在化すると初期エンドソームへ、あるいはトランスサイトーシスすることが知られている。
マクロピノサイトーシス クラスリンを介さないエンドサイトーシス機構であり、ほぼすべての動物細胞でみられる。マクロピノサイトーシスは増殖因子やインテグリン、アポトーシスを起こした細胞の残骸や一部のウイルスなどの特異的リガンドなどによる細胞表面受容体の活性化に応じて誘導される。マクロピノサイトーシスは分解専用の経路で後期エンドソームやエンドリソソームと融合しリサイクルはしない。
トランスサイトーシス 極性を有する上皮細胞や内皮細胞はトランスサイトーシスという輸送経路が存在するCold Spring Harb Perspect Biol. 2017 Sep 1;9(9):a027912. 。エンドサイトーシスされると識別エンドソームに行き、そこで振り分けが行われる。分解経路では後期エンドソームを経てリソソームと融合する。トランスサイトーシス経路では、回収エンドソームを経てトランスサイトーシスされる。
エンドソーム脱出 エンドサイトーシス後の細胞内輸送経路はリソソームとの融合、リサイクリング、トランスサイトーシスなどのネットワーク機構で制御されているが既定路線はリソソームとの融合である。したがってリソソームでの分解を回避するためにエンドソーム脱出は不可欠である。膜融合や膜破壊などのメカニズムが知られている。エンドソーム内の酸性環境応答し脱出する技術などが知られている。
オルガネラへの分布 核やミトコンドリアなどのオルガネラへ分布するためには膜の通過が必要である。特に核膜は分子量60,000以上または直径40nm以上の分子は受動拡散では核膜を通過できない。
特殊な分布 EPR効果 固形がん組織では正常組織と比べて新生血管の増生と血管壁の著しい透過性の亢進があることから数十nmサイズのキャリアが固形がん組織に集積しやすいことが知られEPR効果（enhanced permeation and retention effect）といわれる。
脳実質細胞外液と脳脊髄液の高分子 全身投与の場合は高分子は血液脳関門や血液脳脊髄関門を通過できない。これらの関門をバイパスする方法としてくも膜下投与や脳室内投与が知られている。これらの投与法をした場合は高分子は脳脊髄液に分布する。高分子は脳脊髄液中では軟膜や脳脊髄液脳関門でによって神経細胞への送達が制限される。水は脳脊髄液脳関門を自由に行き来できるが高分子は脳脊髄液脳関門で制限され脳脊髄液と脳実質細胞外液は自由に行き来できないと考えられている。同様に脳実質細胞外液の水分子は毛細血管から血液中へ吸収されるが毛細血管壁から血液中に吸収される物質の分子量には上限があると考えられ、それは5,000Da以下であるとする報告があるJ Physiol. 1983 Jun;339:519-34. 。
脳実質細胞外液に含まれる高分子はグリア・リンパ系（glymphatic system）Neuroscientist. 2017 Jan 1:1073858417691030. J Neurosci. 2014 Dec 3;34(49):16180-93. を介して排出される。グリア・リンパ系ではアストロサイトの足突起に高発現するアクアポリン4（AQP-4）の支援を受けて毛細血管基底膜から血管周囲腔に集められるCerebrovasc Dis. 2011;31(6):521-31. 。その後、血流と逆方向に他動的に移動し最終的に頭蓋腔を離れて頚部リンパ節に到達する。この駆動力は動脈波駆動と考えられている山田晋也, 「脳脊髄液の生理：脳脊髄液のダイナミクス」『医学物理』 32巻 2012年 3号 p.148-154, 。 Mol Ther. 2006 Jul;14(1):69-78. 血管周囲腔が睡眠時の生理作用で拡張することから睡眠時に排泄が亢進するScience. 2013 Oct 18;342(6156):373-7. 。血管周囲腔に通過障害が生じた場合は脳浮腫の他、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病などの神経変性疾患が発症するActa Neuropathol. 2009 Jan;117(1):1-14. Sci Transl Med. 2012 Aug 15;4(147):147ra111. 。脳脊髄液に含まれる高分子は硬膜内にある脳のリンパ管Nature. 2015 Jul 16;523(7560):337-41. J Exp Med. 2015 Jun 29;212(7):991-9. や嗅神経鞘の鼻粘膜下リンパ管網から頸部リンパ節に排出される経路が知られているCerebrospinal Fluid Res. 2008 May 14;5:10. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2011 Dec;128(6):309-16. 。限定的だが脳圧亢進時は脳脊髄液はくも膜顆粒からも排出されると考えられる。いずれにせよ脳脊髄液や脳実質細胞外液中の高分子は頸部リンパ節へ排泄される。
抗体医薬品の体内動態 抗体医薬品は高分子医薬品のなかでもとりわけ血中半減期が長いことが特長としてあげられる。この主要因として内在性のIgGの分解抑制に機能するFcRn（neonatal Fc receptor）を介したリサイクリング促進機構の存在があげられるProtein Cell. 2018 Jan;9(1):15-32. 。もともとFcRnは新生児の小腸に大量に発現し、母乳中のIgGのFc領域と結合してエンドサイトーシスによりIgGを効率よく体内に取り込む機能を果たすことが知られていた。その後FcRnが新生児の小腸に限らず、成人の多くの組織にも発現していることが示された。またFcRnがFcRn（α鎖）とβ2ミクログロブリン（β2-microglobulin、β2m）でヘテロ二量体を形成する受容体であることが明らかになり、β2mやFcRn（α鎖）のノックアウトマウスにおいてIgGの血中半減期が著しく短縮したEur J Immunol. 1996 Mar;26(3):690-6. 。このことからFcRnはIgGの半減期の延長に寄与する受容体と考えられている。