Фармакогеномика ― наука за улогата на геномот во одговорот на лекот. Неговото име (фармако- + геномика) ја одразува неговата комбинација на фармакологијата и геномиката. Фармакогеномиката анализира како генетскиот состав на пациентот влијае на нивниот одговор на лекови. Таај се занимава со влијанието на стекнатите и наследни генетски варијации врз одговорот на лекот, преку корелација на мутациите на ДНК (вклучувајќи точкести мутации, варијации на бројот на копии и структурни варијации) со фармакокинетиката (примање на лекот, распространетост, метаболизам и елиминација), фармакодинамика (посредувани ефекти преку биолошките цели на лекот) и/или имуногени крајни точки.
Фармакогеномиката има за цел да развие рационални средства за оптимизирање на терапијата со лекови, во однос на генотипот на пациентите, за да постигне максимална ефикасност со минимални негативни ефекти. Се надеж дека со користење на фармакогеномиката, фармацевтските третмани со лекови може да отстапат од она што е нарекуван пристап „една доза што одговара на сето“. Фармакогеномиката, исто така, се обидува да ги елиминира обидите и грешките при препишувањето, дозволувајќи им на лекарите да ги земат предвид гените на својот пациент, функционалноста на овие гени и како тоа може да влијае на ефективноста на тековните или идните третмани на пациентот (и каде што е применливо, да обезбеди објаснување за неуспехот на минатите третмани). Ваквите пристапи ветуваат доаѓање на прецизна медицина, па дури и медицина за едно лице, во која лековите и комбинациите на лекови се оптимизирани за тесни подгрупи на пациенти или дури и за уникатниот генетски состав на секој поединец.
Без разлика дали е користена за објаснување на одговорот на пациентот (или недостаток од него) на третман, или за дејствување како алатка за предвидување, се надева дека ќе постигне подобри резултати од третманот и поголема ефикасност, како и намалување на токсичноста на лековите и несаканите реакции на лекот. За пациентите кои не реагираат на третман, може да бидат препишани алтернативни терапии кои најдобро ќе одговараат на нивните барања. Со цел да бидат обезбедени фармакогеномски препораки за даден лек, може да бидат користени два можни начини на влез: генотипизација или секвенционирање на егзом или цел геном. Секвенционирањето обезбедува многу повеќе податочни точки, вклучително и откривање на мутации кои предвремено ја прекинуваат синтетизираната белковина (ран запирачки кодон).
Фармакогенетиката наспроти фармакогеномиката Поимот фармакогеномика често е користен наизменично со фармакогенетика. Иако и двата поими се однесуваат на одговорот на лекот врз основа на генетските влијанија, постојат разлики помеѓу двете. Фармакогенетиката е ограничена на моногени фенотипови (т.е. меѓудејствија на еден ген со лек). Фармакогеномиката се однесува на полигенски фенотипови на одговор на лекови и опфаќа транскриптомика, протеомика и метаболомика.
Механизми на фармакогенетски меѓудејствија
Фармакокинетика Фармакокинетиката вклучува примање, распространетост, метаболизам и елиминација на фармацевтиката. Овие постапки често се олеснети со ензими како што се преносители на лекови или ензими кои метаболизираат лекови (спомнати појасно подолу). Варијацијата во локусите на ДНК одговорни за производство на овие ензими може да го промени нивниот израз или активност така што нивниот функционален статус е сменет. Зголемувањето, намалувањето или губењето на функцијата на преносителите или метаболизирачките ензими на крајот може да ја смени количината на лекот во телото и на местото на дејство. Ова може да резултира со отстапување од терапевтскиот прозорец на лекот и да резултира или со токсичност или губење на ефективноста.
Ензими кои го метаболизираат лекот Поголемиот дел од клинички ефективни фармакогенетски варијации се јавуваат во гените што ги кодираат ензимите кои го метаболизираат лекот, вклучувајќи ги и оние кои се вклучени во метаболизмот и во фаза I и во фаза II. Ензимското семејство на цитохром P450 е одговорно за метаболизмот на 70-80% од сите лекови кои се користат клинички. CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 се главни CYP ензими вклучени во метаболизмот на лековите и сите се познати како високо полиморфни. Дополнителни ензими кои го метаболизираат лекот кои се вмешани во фармакогенетските меѓудејствија се UGT1A1 (UDP-глукуронозилтрансфераза), дихидропиримидин дехидрогеназа и тиопурин метилтрансфераза.
Преносители на лекови Многу лекови се потпираат на преносители за да ги преминат клеточните мембрани со цел да се движат помеѓу одделите на телесните течности како што се крвта, луменот на цревата, жолчката, урината, мозокот и цереброспиналната течност. Главните преносители вклучуваат носач на растворени материи, касета за врзување на АВС и преносители на органски анјони. Преносители за кои е докажано дека влијаат на одговорот на лековите вклучуваат OATP1B1 ( SLCO1B1) и белковина отпорна на рак на дојка (BCRP) (ABCG2).
Фармакодинамика Фармакодинамиката се однесува на влијанието на лекот врз телото или неговиот механизам на дејство.
Цели на лекот Целите на лекот се специфични места каде што лекот ја врши својата фармаколошка активност. Меѓудејството помеѓу лекот и ова место резултира со модификација на целта што може да вклучи инхибиција или потенцирање. Повеќето фармакогенетски меѓудејствија кои вклучуваат цели на лекови се во областа на онкологијата и вклучуваат насочени терапевтски средства дизајнирани да ги адресираат соматските мутации (видете исто така фармакогеномика на ракот). На пример, инхибиторите на рецепторот на кожниот фактор на раст како гефитиниб (Iressa) или ерлотиниб (Tarceva) се индицирани само кај пациенти кои носат специфични мутации на рецепторот на кожниот фактор на раст.Iressa [package insert]. Wilmington, DE: Astra Zeneca; 2021.Tarceva [package insert]. Northbrook, IL: OSI Pharmaceuticals, LLC; 2016. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/021743s025lbl.pdf
Мутациите на микробните линии во целите на лекот, исто така, можат да влијаат на одговорот на лековите, иако ова е подобласт што се појавува во фармакогеномиката. Една добро воспоставено меѓудејство ген со лек кое вклучува мутација на микробната линија до целта на лекот е варфарин (Coumadin) и VKORC1, кој ја кодира епоксид редуктазата на витаминот К. Варфаринот се врзува и го инхибира епоксид редуктазата на витаминот К, кој е важен ензим во циклусот на витамин К. Инхибицијата на епоксид редуктазата на витаминот К го спречува намалувањето на витаминот К, кој е кофактор потребен за образување на згрутчувачките фактори II, VII, IX и X, и инхибиторите на белковините Ц и С.
Места вон целта Лековите може да имаат нецелни ефекти (обично неповолни) кои произлегуваат од меѓудејстивја помеѓу лекот и/или неговите метаболити и местото различно од наменетата цел. Генетските варијации во местата надвор од целта може да влијаат на ова меѓудејство. Главниот пример за овој вид на фармакогеномско меѓудејство е гликоза-6-фосфат-дехидрогеназа. гликоза-6-фосфат-дехидрогеназа е ензимот вклучен во првиот чекор од пентозо- фосфатниот пат кој создава никотинамид аденин динуклеотид фосфат. Никотинамид аденин динуклеотид фосфат е потребен за производство на редуциран глутатион во еритроцитите и е суштински за функцијата на каталазата. Глутатионот и каталазата ги штитат клетките од оксидативен стрес кој инаку би резултирал со лиза на клетките. Одредени варијанти на гликоза-6-фосфат-дехидрогеназа резултираат со недостаток на гликоза-6-фосфат-дехидрогеназа, во кој клетките се поподложни на оксидативен стрес. Кога лековите кои имаат значаен оксидативен ефект се администрираат кај лица со недостаток на гликоза-6-фосфат-дехидрогеназа, тие се изложени на зголемен ризик од лиза на еритроцитите што е манифестирано како хемолитична анемија.
Имунолошки Системот на човечкиот леукоцитен антиген, познат и како главен комплекс на хистокомпатибилност, е комплекс од гени важни за стекнатиот имунолошки систем. Мутациите во комплексот на човечкиот леукоцитен антиген се поврзани со зголемен ризик од развој на реакции на преосетливост како одговор на одредени лекови.
Ресурси за клиничка фармакогеномика
Конзорциум за применување на клиничка фармакогенетика Конзорциумот за применување на клиничката фармакогенетика е „меѓународен конзорциум од поединечни доброволци и мал посветен работен кадар кој е заинтересиран да ја олесни употребата на фармакогенетските тестови за грижа за пациентите. Целта на Конзорциумот е да ги реши пречките за клиничкото применување на фармакогенетските тестови преку создавање, курирање, и објавување слободно достапни, рецензирани, засновани на докази, ажурирани и детални упатства за клиничка пракса за ген/лек. Водичите на Конзорциумот се објавувани во списание (во партнерство со списанието Clinical Pharmacology and Therapeutics) со симултано објавување на cpicpgx.org, каде што редовно се ажурирани“.
Упатствата за Конзорциумот се „дизајнирани да им помогнат на лекарите да разберат КАКО достапните резултати од генетски тестови треба да бидат користени за оптимизирање на терапијата со лекови, наместо ДАЛИ треба да бидат нарачани тестови. Клучна претпоставка која лежи во основата на упатствата за Конзорциумот е дека клиничката високопропусна и спречувачка (предрецептова) генотипизација ќе стане пошироко распространета и дека лекарите ќе се соочат со достапни генотипови на пациенти дури и ако тие експлицитно не нарачале тест со специфичен лек на ум. Упатствата, постапките и проектите на Конзорциумот се одобрени од неколку професионални друштва.
Служба за храна и лекови на Соединетите Држави
Табела на фармакогенетски поврзувања Во февруари 2020 година, Службата за храна и лекови ја објавила Табелата на фармакогенетски поврзувања. За паровите ген-лекови вклучени во табелата, „Службата проценила и верува дека има доволно научни докази кои наведуваат дека подгрупите на пациенти со одредени генетски варијанти или фенотипови заклучени од генетска варијанта (како што е засегнатата подгрупа во табелата подолу), веројатно ќе имаат изменет метаболизам на лековите, а во одредени случаи, диференцијални терапевтски ефекти, вклучувајќи ги и разликите во ризиците од несакани настани.
„Информациите во оваа табела се наменети првенствено за оние кои препишуваат лекови, а пациентите не треба да ги приспособуваат своите лекови без да се советуваат со нивниот препишувач. Оваа верзија на табелата е ограничена на фармакогенетски здруженија кои се поврзани со варијанти на ензимски гени што ги метаболизираат лековите, варијанти на генски преносители на лекови и генски варијанти кои биле поврзани со предиспозиција за одредени несакани настани. Службата признава дека постојат разни други фармакогенетски здруженија кои не се наведени овде, и оваа табела ќе биде ажурирана периодично со дополнителни фармакогенетски поврзувања поддржани со доволно научни докази.
Табела на фармакогеномски биомаркери во означувањето на лековите Табелата за фармакогеномски биомаркери во означувањето на лекови на Службата, ги наведува лековите одобрени од Службата со фармакогеномски информации кои се наоѓаат во етикетирањето на лекот. „Биомаркерите во табелата вклучуваат, но не се ограничени на варијанти на микробни или соматски гени (полиморфизми, мутации), функционални недостатоци со генетска етиологија, разлики во генското изразување и хромозомски абнормалности; избраните белковински биомаркери кои се користат за избор на третмани за пациентите се исто така вклучени“.
PharmGKB Базата на знаења за фармакогеномика (PharmGKB) е „ресурс финансиран од Националниот институт за здравје на Соединетите Држави, кој обезбедува информации за тоа како човечката генетска варијација влијае на одговорот на лековите. PharmGKB собира, курира и дисеминира знаење за поврзаноста на ген-лекови со клинички дејствија и односите генотип-фенотип“.
Комерцијални фармакогенетски лаборатории за тестирање