Os efeitos epigenéticos do tabagismo dizem respeito à forma como a epigenética (características hereditárias que não envolvem alterações na sequência do DNA) contribui para os efeitos deletérios do tabagismo. Foi constatado que o tabagismo afeta a regulação epigenética global da transcrição em diversos tipos de tecido. Estudos demonstraram diferenças em marcadores epigenéticos, como metilação do DNA, modificações de histonas e expressão de microRNAs, entre fumantes e não fumantes. Diferenças semelhantes existem em crianças cujas mães fumaram durante a gravidez. Acredita-se que esses efeitos epigenéticos estejam ligados a muitos dos efeitos negativos do tabagismo na saúde.
Impacto na saúde Está bem estabelecido que fumar cigarros tem uma série de efeitos negativos para a saúde, incluindo aumento do risco de câncer, doenças cardiovasculares e doença pulmonar obstrutiva crônica. Crianças expostas à fumaça do cigarro durante a gestação apresentam maior risco de restrição do crescimento fetal, síndrome da morte súbita infantil e comportamentos aditivos na vida adulta, além de uma série de outros efeitos secundários à saúde. Acredita-se que alterações epigenéticas decorrentes do tabagismo ou da exposição à fumaça do cigarro desempenhem um papel no desenvolvimento dessas condições.
Modificações epigenéticas no genoma, incluindo modificações de histonas, metilação do DNA e modulação de RNAi, são eventos epigenéticos importantes utilizados para modular a expressão gênica. Quando o epigenoma de um organismo é alterado por um fator ambiental como o tabagismo, a expressão gênica se altera correspondentemente. Alterações na regulação de genes críticos podem ter consequências desastrosas para a saúde e a qualidade de vida. A expressão gênica irregular é uma das características do câncer, mas também é encontrada em diversas doenças e distúrbios.
Mecanismos para alterações na metilação do DNA Uma das consequências epigenéticas mais proeminentes e bem estudadas da fumaça do cigarro é a alteração da metilação do DNA. A fumaça do cigarro age por meio de diversos mecanismos para causar esse efeito, sendo os principais o dano ao DNA induzido pela fumaça e a alteração dos níveis de expressão de proteínas envolvidas na metilação do DNA e na regulação transcricional.
Danos ao DNA Substâncias químicas presentes na fumaça do cigarro podem danificar o DNA, o que, consequentemente, leva a alterações na metilação do DNA durante o processo de reparo. Os danos geralmente se manifestam na forma de quebras de dupla fita, associadas a carcinógenos como arsênio, cromo, formaldeído, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e nitrosaminas, encontrados na fumaça do cigarro. A DNMT1 é a enzima envolvida na manutenção das marcas de metilação do DNA. A DNMT1 é recrutada para o DNA durante sua replicação ou durante o reparo do DNA. À medida que uma nova fita de DNA é sintetizada, citosinas não metiladas são incorporadas à sequência. Isso leva à formação de DNA hemimetilado, onde uma fita metilada mais antiga se liga a uma fita não metilada mais jovem.
A DNMT1 é uma enzima que reconhece e corrige a hemimetilação, transferindo os grupos metil apropriados para a fita recém-sintetizada. Como todos os processos biológicos, a correção da hemimetilação mediada pela DNMT1 não é perfeita. Erros na correção da hemimetilação podem ocorrer e são mais prováveis quanto mais uma sequência de DNA é replicada ou reparada. Isso é agravado pelo fato de que a fumaça do cigarro compromete a expressão e a atividade da DNMT1. O resultado final é uma diminuição na capacidade do corpo de manter padrões de metilação adequados, levando à impressão errônea do gene.
Efeitos sobre proteínas metiladoras de DNA A exposição à fumaça do cigarro afeta proteínas envolvidas na metilação do DNA. Esses efeitos decorrem da hipóxia induzida pela fumaça do cigarro ou das consequências químicas da nicotina. A inalação da fumaça do cigarro aumenta os níveis sanguíneos de monóxido de carbono, o que afeta negativamente a oxigenação em todo o corpo, levando à hipóxia. Uma resposta à hipóxia é o aumento da síntese do principal doador de metila, a S-adenosilmetionina. O aumento desse doador de metila, por meio da expressão elevada da metionina adenosiltransferase 2A, leva ao aumento da metilação do DNA, o que pode resultar na regulação negativa de genes-alvo.
A nicotina encontrada na fumaça do cigarro se liga aos receptores nicotínicos de acetilcolina. Essa ligação leva a um aumento nos níveis de cálcio, que por sua vez pode ativar o fator de transcrição CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP). O efeito subsequente mais notável da regulação positiva desse fator de transcrição é a regulação negativa do gene DNMT1, que possui um elemento de resposta ao cAMP em seu promotor. Essa regulação negativa do DNMT1 pode ter sérias consequências na metilação do DNA, principalmente a incapacidade de manter os padrões normais de metilação durante a replicação e o reparo do DNA. A regulação positiva do DNMT3b também ocorre como resultado da exposição ao cigarro.
Acredita-se que a DNMT3b seja crucial para a metilação de novo, ou seja, a produção de novas marcas de metilação no DNA. O aumento da expressão de DNMT3b e da metionina adenosiltransferase 2A, juntamente com a regulação negativa da DNMT1, resulta em inúmeras consequências epigenéticas não intencionais.
Efeitos sobre os fatores de transcrição O fator de transcrição Sp1, que desempenha um papel crucial no desenvolvimento inicial, demonstrou ser expresso em taxas mais elevadas em células epiteliais pulmonares na presença de condensado de fumaça de cigarro. Isso é relevante porque o Sp1 se liga a regiões promotoras ricas em GC, o que impede a metilação dessas regiões durante o desenvolvimento embrionário. O aumento da expressão de Sp1 pode levar a uma redução global na metilação do DNA, resultando em uma série de efeitos negativos na saúde de embriões em desenvolvimento expostos à fumaça de cigarro materna.
Consequências da metilação alterada do DNA Independentemente do mecanismo, várias diferenças conhecidas na metilação do DNA foram observadas entre fumantes e não fumantes. Observa-se uma diminuição média geral na metilação do DNA, levando a um aumento na expressão de vários genes. Vários genes conhecidos por serem afetados pela metilação diferencial são o elemento de resposta a xenobióticos CYP1A1, AHRR e F2RL3. O CYP1A1 é crucial para a desintoxicação de carcinógenos e apresenta-se hipometilado em fumantes frequentes. AHRR e F2RL3 também apresentam hipometilação em fumantes.
Sabe-se que o AHRR inibe o receptor de hidrocarbonetos arílicos, que é importante para metabolizar substâncias químicas nocivas. O aumento resultante na expressão do AHRR pode levar a uma diminuição na capacidade do corpo de decompor carcinógenos, aumentando o risco de câncer. Sabe-se que o F2RL3 está envolvido na coagulação sanguínea e na resposta inflamatória. Os efeitos na regulação do F2RL3, em particular, podem ser uma ligação entre as alterações epigenéticas decorrentes do tabagismo e o aumento do risco de doenças cardíacas. Alterações temporais específicas na metilação das repetições D4Z4 e NBL2, que são fatores conhecidos na carcinogênese, também foram observadas.
Embora o tabagismo leve a uma diminuição geral da metilação do DNA, vários genes críticos tornam-se hipermetilados. Dois dos genes mais notáveis são o p16 e o p53. Esses genes são essenciais para a regulação do ciclo celular e apresentaram níveis de metilação mais elevados em fumantes do que em não fumantes. A consequente perda de função desses genes pode levar à desregulação do ciclo celular, permitindo que as células ignorem os sinais normais que impedem o crescimento. Em última análise, a divisão celular descontrolada e a falha na regulação adequada do ciclo celular levam ao câncer.
Sabe-se também que os fetos expostos ao fumo do cigarro no útero apresentam algumas diferenças epigenéticas distintas em comparação com os grupos não expostos ao fumo. Foi constatada hipometilação do CYP1A1 nas placentas de fetos expostos ao fumo do cigarro durante a gestação, juntamente com o elemento transponível AluYB8. A metilação de elementos transponíveis é uma das principais formas de impedir sua replicação ou movimentação dentro do genoma. De forma semelhante, a hipometilação observada em vários elementos Alu resulta em uma diminuição geral da estabilidade genômica e em um aumento do risco de câncer devido a mutações resultantes da inserção aleatória de elementos transponíveis.
Surpreendentemente, o BDNF parece estar hipermetilado em crianças que foram expostas à fumaça do cigarro no período pré-natal. O BDNF é crucial para a formação da memória de longo prazo e para a manutenção dos neurônios. A redução da expressão do BDNF também tem sido associada à depressão clínica. Em conjunto, as consequências epigenéticas da exposição pré-natal à fumaça do cigarro resultam em aumento do estresse metabólico, diminuição da estabilidade genômica, maior risco de mutação e alterações no desenvolvimento cerebral.
Efeitos nas modificações de histonas As modificações de histonas são outro fenômeno epigenético conhecido por ser afetado pelo tabagismo. Observou-se que a fumaça do cigarro altera globalmente as modificações de histonas próximas às regiões promotoras de genes pró-inflamatórios, principalmente por meio de um aumento geral na acetilação. A fumaça do cigarro pode alterar a acetilação de histonas por meio de diversas vias. A principal delas é a degradação da HDAC2, impedindo assim a remoção das marcas de acetilação nas células afetadas. A degradação dessa enzima resulta da fosforilação e subsequente ubiquitinação induzidas pela fumaça do cigarro.
Em modelos de ratos e camundongos, observou-se que a fumaça do cigarro aumenta a acetilação da lisina 9 na histona H3 (H3K9), da lisina 12 na histona H4 (H4K12) e a fosforilação da serina 10 na histona H3 (H3S10). Essas marcas estão associadas ao aumento da expressão gênica e previnem o acúmulo de modificações repressoras de histonas. Mecanisticamente, o aumento na frequência dessas marcas, especialmente as modificações na histona H3, está ligado à ativação da IKK-α, que fosforila diretamente a histona H3 como consequência da exposição à fumaça do cigarro. Acredita-se que esse aumento na acetilação das histonas H3 e H4 em macrófagos nos alvéolos possa potencialmente levar ao desenvolvimento da DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica).
Efeitos no miRNA Os microRNAs, ou miRNAs, são conhecidos por serem importantes reguladores epigenéticos da expressão gênica em humanos. Esses RNAs são moléculas curtas que se ligam ao mRNA por meio de pareamento de bases complementares. Essa ligação impacta a expressão de proteínas codificadas por esses mRNAs, seja induzindo a clivagem do mRNA, desestabilizando a molécula ou limitando a eficiência de sua tradução. Ao contrário das diferenças na metilação do DNA, as alterações na atividade dos miRNAs induzidas pela fumaça do cigarro são em grande parte desconhecidas. Dados de pesquisas iniciais sugerem que a fumaça do cigarro promove a desregulação de vários miRNAs. Um desses estudos mostrou que a fumaça do cigarro regula negativamente os miRNAs miR-16, miR-21 e miR-146a na placenta.
Prevê-se que a redução da expressão de miR-16 iniba a apoptose por meio da subsequente regulação positiva de BCL2L2 e EDA, ambos contribuindo para a sinalização antiapoptótica. A redução da expressão de miR-146a deve influenciar a expressão de TRAF6, que possui diversos efeitos subsequentes, incluindo a regulação de respostas inflamatórias e sinalização antiapoptótica. Em conjunto, a desregulação desses miRNAs pode levar à desregulação da morte celular normal, do ciclo celular e das respostas imunes, todos com impactos negativos na saúde e que podem potencialmente resultar em crescimento cancerígeno e formação placentária inadequada.
Ver também
Efeitos do tabagismo na saúde