(LLC) é um tipo de cancro em que a medula óssea produz linfócitos em excesso.No início da doença geralmente não se manifestam sintomas. À medida que a doença progride pode ocorrer aumento de volume indolor dos gânglios linfáticos, sensação de cansaço, febre, suores noturnos ou perda de peso sem razão aparente. Entre outros possíveis sintomas estão o aumento de volume do baço e baixa concentração de glóbulos vermelhos no sangue. A doença vai-se geralmente agravando ao longo dos anos.
O fator de risco mais comum são antecedentes familiares da doença. Entre outros possíveis fatores de risco está a exposição ao agente laranja ou a alguns insecticidas. A LLC resulta na acumulação de linfócitos B na medula óssea, nos gânglios linfáticos e no sangue. Estes linfócitos não funcionam corretamente e ocupam o espaço de outras células sanguíneas saudáveis. A LLC pode ser classificada em dois principais tipos, dependendo da presença ou não de uma mutação do gene IGHV. O diagnóstico tem geralmente por base análises ao sangue em que se constante elevada concentração de linfócitos maduros e células manchadas.
Na fase inicial, o tratamento geralmente consiste em vigiar atentamente a evolução da doença. As potenciais infeções devem ser tratadas rapidamente com antibióticos. Em pessoas com sintomas significativos, pode ser considerada quimioterapia ou imunoterapia. À data de 2019, o medicamento recomendado para o início do tratamento é o ibrutinib. No passado, o tratamento inicial em pessoas de outra forma saudáveis consistia na administração de fludarabina, ciclofosfamida e rituximab.
Em 2015, a LLC afetava cerca de pessoas em todo o mundo e foi a causa de mortes. A doença é mais comum a partir dos 50 anos de idade e afeta com mais frequência homens do que mulheres. A LLC é muito menos comum em pessoas asiáticas. Nos Estados Unidos, a taxa de sobrevivência a cinco anos após o diagnóstico é de cerca de 83%. A doença corresponde a menos de 1% de todas as mortes por cancro.
Sinais e Sintomas Muitos pacientes são assintomáticos. O diagnóstico muitas vezes é feito em decorrência da investigação de linfocitose de causa indeterminada presente no hemograma. Quando presentes, os sinais e sintomas não são específicos e podem ocorrer: fadiga ou cansaço infecção febre vespertina sudorese noturna emagrecimento aumento dos linfonodos (linfonodomegalia) aumento do baço (esplenomegalia) aumento do fígado (hepatomegalia)
Durante a progressão da doença, o paciente pode desenvolver: anemia grave devido à produção diminuída de hemácias anemia hemolítica autoimune sangramentos, em decorrência da plaquetopenia (número baixo de plaquetas) infecções, em decorrência da deficiência imunológica.
Diagnóstico Mais de 25% dos pacientes são assintomáticos. A suspeita de LLC surge em casos de linfadenopatia e uma inexplicável linfocitose. A presença de linfocitose em pacientes adultos aumenta a suspeita de LLC e uma confirmação, em particular pela citometria de fluxo, pode ser realizada a menos que clinicamente isso não seja necessário.
Hemograma: Número de leucócitos aumentados, com grande número de linfócitos aparentemente maduros (mais de 70% dos leucócitos totais). Pode também ocorrer a visualização de restos celulares no sangue periférico (chamados de "Smudge Cells" ou "manchas de Gumprecth") que nada mais são do que artefatos produzidos por danos aos linfócitos durante a confecção do esfregaço de sangue. Os linfócitos tem alta relação núcleo/citoplasma, cromatina densa e nucléolo pouco evidente. Podem aparecer pró-linfócitos (com nucléolo evidente) mas sua presença é menor que 10%. Pacientes podem desenvolver anemia secundária a infiltração medular, efeito mielossupressivo da quimioterapia, inibição de citocinas, autoimunidade dirigida contra antígenos dos glóbulos vermelhos (ou hemácias), hiperesplenismo (aumento do baço) e por uma má alimentação que leva a deficiência de ferro e ácido fólico. Aproximadamente 15% dos pacientes tem anemia normocítica e normocrômica. Plaquetopenia surge em casos de hiperesplenismo, por substituição medular e por trombocitopenia imune (anticorpos antiplaquetários). Mielograma: A medula óssea apresenta-se infiltrada de linfócitos pequenos e bem diferenciados. Células mieloides e eritroides apresentam-se em número diminuído. Devido a imunofenotipagem, tornou-se um exame nem tanto usual no diagnóstico da LLC. Citometria de fluxo: O exame diferencia a LLC de outras leucemias células B e das leucemias células T. É um estudo com marcadores de superfície. A LLC usual é uma proliferação de linfócitos B (CD19+, CD20+, CD22+ e CD 23+) e ainda apresentam coexpressão de um marcador linfoide T , o CD5+. O CD5+ é comum em células T e em um subgrupo de células B. A LLC apresenta um antígeno de superfície (SIg) fraco. Citogenética: Têm sido demonstrados a deleção do cromossomo 13 (del 13q) em 50% dos casos, a trissomia do cromossomo 12 em 10-30% dos casos, deleção no cromossomo 11 em 10-20% dos casos, deleção do cromossomo 17 em aproximadamente 10% dos casos. Além de deleções no cromossomo 6 e translocações no cromossomo 14. Proteínas séricas: No início da doença apresentam-se normais. Mas com o avanço, os pacientes apresentam hipogamaglobulinemia devido a síntese prejudicada de anticorpos. Teste de Coombs: Apresenta-se positivo em casos de presença de anemia hemolítica autoimune.
Diagnóstico diferencial Doenças hematológicas que podem lembrar a LLC quanto a apresentação clínica, comportamento e aparência microscópica incluem linfoma de célula do manto, linfoma da zona marginal, leucemia prolinfocítica B, e linfoma linfoplasmacítico. Leucemia pró-linfocítica B, é mais agressiva que a LLC, tem fenótipo celular similar mas as células são maiores que os linfócitos normais e têm nucléolo proeminente. A distinção é importante pois o prognóstico e terapia são diferentes da LLC. Leucemia de células cabeludas é também uma neoplasia de linfócitos B mas a análise microscópica demonstra morfologia diferente dos linfócitos, neste caso, as células tem projeções citoplasmáticas e expressam marcador celular único.
Todas neoplasias células B do sangue e da medula óssea podem ser diferenciadas uma das outras pela combinação da morfologia celular, expressão marcador celular.
Classificação e prognóstico Estágio clínico Estagiamento, que determina a extensão da doença, é dado pela Classificação Binet ou Rai-Sawitski.
Classificação de Binet Estágio Prognóstico Critérios de definição % de casos Sobrevida média (em meses) Estágio A Bom prognóstico Linfocitose, taxa de hemoglobina > 10,0 g/l e plaquetas > 100.000/mm3, menos de três linfonodos acometidos 63 % > 120 Estágio B Prognóstico intermediário Linfocitose, taxa de hemoglobina > 10,0 g/l e plaquetas > 100.000/mm3, mais de três linfonodos acometidos 30 % 70 Estágio C Prognóstico ruim Linfocitose, taxa de hemoglobina < 10,0 g/l ou plaquetas < 100.000/mm3, qualquer que seja o número de linfonodos acometidos 7 % 40
Os linfonodos podem ser cervicais, axilares, inguinais (unilaterais ou bilaterais), baço ou fígado. Essas anomalias são determinadas por palpação durante o exame clínico.
Classificação de RAI (publicada em 1975 e revisada em 1980) Estágios Critérios de definição Prognóstico Sobrevida média (em meses)Estágio 0Linfocitose no sangue (>5.100/l) e medular isolada sem adenopatia e esplenomegaliaBom prognóstico >120Estágio IEstágio 0 ( hiperleucocitose) e adenopatias sem esplenomegalia nem hepatomegalia prognóstico intermediário >100Estágio IIEstágio 0 e esplenomegalia e/ou adenopatias e/ou hepatomegalia 70Estágio IIIEstágio 0 e anemia (Hb<11g/dl) com ou sem adenopatias ou esplenomegalia ou hepatomegaliaPrognóstico ruim 24Estágio IVEstágio 0 e trombocitopenia (Plaquetas<100.000/mm3 ) com ou sem adenopatias ou esplenomegalia ou hepatomegalia
Mutação Genética Recentes publicações sugerem que dois ou três grupos prognósticos de LLC existem baseados no estado na maturação da célula. Esta distinção é baseada na maturidade dos linfócitos identificados pela mutação genética na cadeia pesada da imunoglobulina-região variável (IgVH). Pacientes com alto risco têm um padrão imaturo de células com poucas mutações no DNA no anticropo IgVH ao passo que pacientes com baixo risco mostram considerável mutação no DNA na região do anticorpo que indica linfócitos maduros.
Desde que a avaliação das mutações do DNA do anticorpo IgVH é difícil de ser realizada, a presença tanto do CD38 (CD do inglês cluster of differentiation ou "grupamento de diferenciação"), como da cadeia Z associada a proteína quinase-70 (ZAP-70) pode substituir os marcadores de alto risco do subtipo de LLC. A expressão destes marcadores correlaciona-se com estado celular mais imaturo e uma rápida progressão da doença.
FISH O prognóstico de pacientes com LLC é dependente das mudanças citogenéticas entre a população celular neoplásica. Estas mudanças genéticas podem ser identificadas por pesquisas fluorescentes em partes cromossômicas usando a técnica chamada de FISH (do inglês "fluorescent in situ hybridization"). Quatro principais aberrações genéticas são reconhecidas nas células de LLC com maior impacto no comportamento da doença. Deleção do braço longo do cromossomo 13 (del 13q): É a anormalidade mais comum na LLC ocorrendo em aproximadamente 50% dos pacientes. Estes pacientes têm o melhor prognóstico e muitos vivem por anos, até décadas, sem precisar de terapia. Trissomia 12: Um cromossomo adicional 12, ocorre em 10-30% dos pacientes e tem um prognóstico intermediário. Deleções do braço longo do cromossomo 11 (del 11q): Esta anormalidade é encontrada em 10-20% dos pacientes com LLC com prognóstico desfavorável mas não no mesmo grau do del 17p. Deleções de parte do braço curto do cromossomo 17 (del 17p): Esta anormalidade é encontrada em 5-10% dos pacientes com LLC e estes têm curta sobrevida.
Complicações Em raros casos, a LLC pode se transformar em uma doença mais agressiva: Transformação prolinfocitoide (LLC/PL): aparecem linfócitos circulantes maiores com características de prolinfócitos. Os prolinfócitos aparecem no sangue periférico em um valor que varia entre 10-55% da contagem geral. Síndrome de Richter: a característica do linfócito circulante não altera mas o tumor atinge um ou mais grupos de linfonodos e pode atingir outros órgãos e tecidos (fígado, pele, osso, trato gastrointestinal).
Tratamento
Embora geralmente considerada incurável, a LLC progride lentamente na maioria dos casos. Muitas pessoas com LLC levam uma vida normal e ativa por muitos anos e em alguns casos por décadas. Por causa da evolução lenta, no estágio prematuro geralmente a doença não é tratada desde que a intervenção nestes casos não tragam uma sobrevida maior e nem melhorem a qualidade de vida. Ao invés disto, o monitoramento da condição da doença é feita para detectar qualquer mudança no padrão da doença. A LLC pode evoluir para Síndrome de Richter (um termo usado para descrever o desenvolvimento em linfoma não-Hodgkin de alto grau, leucemia prolinfocítica, doença de Hodgkin, ou leucemia aguda). Esta incidência, em transformação para Síndrome de Ritcher, é estimada em aproximadamente 5% dos casos de pacientes com LLC em fase terminal.Tsimberidou AM, Keating MJ. Cancer. 2005 Jan 15;103(2):216-28. "Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. PMID 15578683 "
A decisão de iniciar o tratamento é tomada quando o paciente tem sintomas clínicos ou o hemograma indica que a doença progrediu para o ponto em que pode afetar a qualidade de vida do paciente.
O tratamento da LLC é focado no controle da doença e seus sintomas ao invés da cura. LLC é tratada pela quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, ou transplante de medula óssea. Os sintomas são às vezes tratados cirurgicamente por exemplo no caso do aumento do baço pode-se fazer a esplenectomia.