Subprefeitura da Vila Prudente é uma das 32 subprefeituras da cidade de São Paulo, sendo regida pela Lei nº 13.999 de 1º de agosto de 2002.

É composta por dois distritos: Vila Prudente e São Lucas, que somados representam uma área de 33,3 km², e habitada por mais de 232 mil pessoas.

Tramita na Câmara Municipal de São Paulo o Projeto de Lei 571/2005 de autoria do político Chico Macena que pretende alterar a denominação desta unidade para "Subprefeitura de Vila Prudente/São Lucas".Projeto de Lei que insere o Distrito do Parque São Lucas na Prefeitura Regional de Vila Prudente

Em 24 de janeiro de 2015, Sapopemba ganha sua própria subprefeitura, não fazendo mais parte da administração da Subprefeitura de Vila Prudente. A Subprefeitura de Sapopemba foi criada pela lei 15.764, sancionada pelo então prefeito Fernando Haddad em maio de 2013. A nova subprefeitura estava prevista no Plano de Metas 2013-2016.

Subprefeitos Nelson Evangelista - de 2005 a 2006 Felipe Sartori Sigollo - de 2007 a 2008 Wilson Pedroso - de 2009 a 2011 Roberto Alves dos Santos - 2012 Marcello Rinaldi - de julho/2014 a 2016 Jorge Farid Boulos - julho de 2017 Guilherme Brito - agosto de 2017 a dezembro de 2018 José Antonio Varela Queija - 2019 Caio Luz - 2020 Elisete Aparecida Mesquita - 2021 - presente

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