A química bioinorgânica, também chamada de bioquímica inorgânica, é um campo multidisciplinar que nasce na interface entre química inorgânica e biologia e estuda o papel de metais (em particular dos metais de transição) em sistemas biológicos, incluindo a análise de fenômenos naturais, como o funcionamento de metaloproteínas frente a introdução de substâncias químicas, avaliando sua toxicidade e sua aplicação medicinal, e a inserção de elementos inorgânicos como sondas para investigação de sua estrutura e função in vivo.
Logo, a química bioinorgânica desempenha papel crucial na compreensão de processos de transferências de carga e íons metálicos, de formação de ligações e/ou ativação de substratos, bem como nas propriedades metálicas relevantes para a química biológica, entre outros. Vale salientar que muitos processos biológicos dependem de moléculas inorgânicas, como a respiração que ocorre pela troca de gás oxigênio (O2) e gás carbônico (CO2) com o meio externo.
Além disso, para compreender os aspectos gerais da química bioinorgânica é necessário obter um panorama geral dos conhecimentos químicos, em especial da Química de Coordenação, do pH e das reações de oxirredução, biológicos (bioquímicos) e dos métodos físico-químicos de análise, os quais baseiam-se em propriedades ópticas, eletrônicas e/ou magnéticas dos compostos. Neste artigo é apresentado um breve histórico da evolução dessa ciência, seguido pela descrição dos elementos essenciais para os seres vivos, com foco nos metais, e os principais ligantes biológicos de interesse para a Química Bioinorgânica, finalizando com as suas áreas de atuação, seus desafios atuais e perspectivas promissoras de estudo.
História A designação de um campo de química em rápido desenvolvimento como "bioinorgânica" parece implicar uma contradição de termos, mas essa aparente contradição reflete, na verdade, um equívoco que remonta ao início da ciência moderna. No século XIX, a química ainda era categorizada em "orgânica", referindo-se a substâncias isoladas de "organismos", e "inorgânica", relacionada a "matéria morta". No entanto, essa distinção perdeu seu significado após a síntese de ureia "orgânica" a partir de cianeto de amônio "inorgânico" realizada por Wohler em 1828. Atualmente, a química orgânica é definida como o estudo de hidrocarbonetos e seus derivados, incluindo certos heteroelementos não metálicos, como N, O e S, independentemente da origem do material. A demanda crescente por uma designação coletiva na química dos organismos vivos resultou na criação do termo "bioquímica". No entanto, avanços analíticos destacaram a presença crucial de elementos inorgânicos em processos bioquímicos. Diversos produtos naturais parcialmente inorgânicos foram identificados, incluindo metaloenzimas, metaloproteínas não enzimáticas, produtos de baixo peso molecular, coenzimas, vitaminas, ácidos nucleicos, hormônios, antibióticos e biominerais.
Embora a química bioinorgânica tenha sido explorada há muitos anos, com registros do uso de metais em poções farmacêuticas nas antigas civilizações da Mesopotâmia, Índia, China e Egito, suas primeiras aplicações práticas se manifestaram no campo agrícola. Paralelamente, a bioinorgânica revelou-se crucial não apenas para avanços médicos, mas também para a compreensão de fenômenos como biomineralização e aspectos da química ambiental. Cientistas renomados, como Paul Ehrlich, Minot, Murphy e Barnett Rosenberg, foram pioneiros na exploração da bioinorgânica. Suas descobertas revolucionárias não apenas ressaltaram a importância dessa área científica, mas também a destacaram como uma fonte vital de insights para a medicina moderna.
Salvarsan miniaturadaimagem|375x375px|Figura 1- Estrutura molecular tradicional do salvarsan (a), bem como as estruturas de trímero (b) e pentâmero (c) sugeridas pela análise espectral de massa Paul Ehrlich usou organoarsénico no tratamento da sífilis, numa das primeiras demonstrações da importância da química de metais em sistemas vivos. Em 1907, o salvarsan foi pela primeira vez sintetizado como resultado de uma investigação sistemática realizada pelo laboratório de Ehrlich. Esse esforço tinha como objetivo analisar centenas de compostos na busca por medicamentos, conhecidos como "balas mágicas", que demonstrassem atividade antimicrobiana sem causar impactos adversos nos pacientes humanos. Ehrlich e seus colaboradores publicaram, em 1912, resultados destacando as propriedades antissifilíticas do salvarsan. Após modificações químicas, incluindo a introdução de mercúrio e bismuto, as penicilinas substituíram os compostos organoarsênicos no tratamento da sífilis após a Segunda Guerra Mundial. Apesar de seu uso extensivo, a composição exata do Salvarsan permanece desconhecida. Inicialmente, acreditava-se que uma ligação dupla As = As ocupava o centro da molécula, conjugada com dois grupos aminofenol (Figura 1a). No entanto, em 2005, a análise espectral de massa revelou que o núcleo do salvarsan pode, na verdade, ser ocupado por ligações simples As-As (Figura 1a e 1b).
Vitamina B12 miniaturadaimagem|382x382px|Figura 2- A estrutura da vitamina B12. A substituição do ciano por um grupo metila resultaria em metilcobalamina, um derivado da vitamina B12 Na década de 1920, Minot e Murphy fizeram uma descoberta crucial ao encontrar um tratamento eficaz para a antes fatal anemia perniciosa. Ao suplementar a dieta com fígado, eles conseguiram reverter essa condição. Essa reversão foi possível devido à presença de cianocobalamina, ou vitamina B12, no fígado. No entanto, apenas em 1948, Folkers e Smith conseguiram isolar com êxito a vitamina B12. Dorothy Crowfoot Hodgkin demonstrou a presença de cobalto na vitamina B12, usada no tratamento da anemia perniciosa. A molécula, apresentada na Figura 2, exibe a estrutura monomérica mais complexa encontrada na natureza e tem sido extensivamente estudada devido à sua ampla gama de funções no corpo. Descobriu-se que as ligações C-Co covalentes dentro da molécula promovem a atividade catalítica.A B12 atua como cofator para diversas enzimas envolvidas em reações relacionadas à síntese de ácidos nucleicos e lipídios. A vitamina B12 faz parte do grupo de moléculas conhecidas como corrinoides, que apresentam uma estrutura cíclica com quatro anéis de pirrol semelhante à do heme e de outras porfirinas.
Diferentes substituintes no anel de corrina na posição beta resultam em moléculas diferentes. Por exemplo, quando um grupo CN- está ligado a essa posição, é conhecido como vitamina B12 comum. Essa molécula é então um sistema diamagnético de Co (III) com uma configuração d6. No entanto, quando um grupo metila está ligado na posição beta, a molécula se torna o cofator biológico metilcobalamina. Esses compostos relacionados à vitamina B12 são chamados cobalamins, muitos dos quais são cofatores importantes para reações biológicas.
Cisplatina miniaturadaimagem|Figura 3- Estrutura quadrado planar da cisplatina Uma das primeiras descobertas significativas no tratamento do câncer surgiu de maneira acidental em 1965, graças ao trabalho do Dr. Barnett Rosenberg. Sua pesquisa inicial sobre células em divisão o levou a realizar experimentos adicionais usando eletrodos de platina e um campo elétrico para investigar maneiras de interromper a divisão celular. Após dois anos de experimentação, Rosenberg e sua equipe perceberam que não era o campo elétrico que parava a divisão celular, mas sim o composto de platina liberado pelos eletrodos. Essa descoberta levou ao desenvolvimento da cisplatina, um medicamento usado no tratamento de tumores cancerígenos.
Os primeiros ensaios clínicos foram conduzidos em 1972. Apesar do ceticismo inicial de alguns críticos sobre o uso de um metal pesado venenoso em um medicamento, a cisplatina foi aprovada pelo FDA em 1978 para tratar cânceres testiculares e de bexiga. Ao longo do tempo, o uso da cisplatina foi expandido para incluir o tratamento de vários outros tipos de câncer, marcando o início de extensas pesquisas sobre terapias combinadas para o tratamento do câncer. Mesmo sendo considerado parte da terapia padrão para muitas formas de câncer, a cisplatina ainda enfrenta limitações devido aos seus efeitos colaterais adversos. Esses efeitos colaterais resultaram em restrições na dosagem administrada a pacientes, visando minimizar complicações. O íon que contém platina, [Pt(NH3)2]2+, pode se ligar covalentemente às bases nitrogenadas do DNA, alterando as vias celulares e impactando a replicação, transcrição, reparo de DNA, ciclo celular e levando à morte celular por apoptose.
A molécula de cisplatina é composta por dois átomos de cloro e dois grupos NH3 que cercam um átomo central de platina (Figura 3). Quando quatro ligantes envolvem um átomo central de metal, podem adotar uma geometria tanto tetraédrica quanto planar quadrada. Contudo, devido à presença de oito elétrons d no Pt2+, há uma preferência energética para que os ligantes se organizem em uma geometria planar quadrada.
Metais essenciais à vida Apesar de constantes debates sobre a classificação de elementos como tóxicos, benéficos ou essenciais para seres vivos, especialmente para os humanos, aproximadamente 20 dos elementos conhecidos são atualmente considerados essenciais. Essas definições, no entanto, podem variar entre diferentes organismos. Em primeiro lugar, temos os elementos orgânicos e em grande quantidade H, C, N e O. Além disso, sete macro-minerais são considerados essenciais: Na, K, Mg, Ca, Cl, P e S. Além disso, os "elementos traço" são reconhecidos como essenciais, incluindo Mn, Fe, Cu, Zn, Se, Co, Mo e I para plantas ou animais. Atualmente, outros elementos estão sendo discutidos para possível inclusão na categoria de essenciais para ambos, como V, Ni, Br, Si, Sn. Para elementos como As e Pb, tem-se discutido um efeito positivo de traços em certos organismos, evidenciando as incertezas na classificação de muitos elementos traço. A relação dos elementos metálicos considerados atualmente essenciais para os seres humanos inclui Na, K, Mg, Ca, Mn, Fe, Co, Cu, Zn, Mo, enquanto outros como V, Ni e Sn são sugeridos, mas ainda não confirmados como essenciais. Até poucos anos atrás, acreditava-se que o Cr era essencial para os seres humanos, com base em estudos que mostraram comprometimento na capacidade de utilizar glicose em animais privados desse elemento na dieta. No entanto, pesquisas mais recentes rejeitaram essa ideia, excluindo o cromo da lista de elementos essenciais devido a novas descobertas.
Embora a discussão sobre quais elementos são essenciais, benéficos ou tóxicos para organismos vivos, especialmente humanos, esteja em andamento, a importância dos elementos metálicos como componentes essenciais dos seres vivos, particularmente para os seres humanos, é bem evidenciada (Tabela 1 ). +Tabela 1- Sintomas de deficiência. * em alguns organismos.ElementosSintomas de deficiênciaCaCrescimento esquelético retardadoMgCãibras muscularesFeAnemia, distúrbios no sistema imunológicoZnDanos à pele, crescimento prejudicado, maturação sexual retardadaCuFraqueza nas artérias, distúrbios no fígado, anemia secundáriaMnInfertilidade, crescimento esquelético prejudicadoMoRetardo no crescimento celular, propensão a cáriesCoAnemia perniciosaNiDepressão no crescimento, dermatite*CrSintomas de diabetes* A importância dos elementos metálicos como componentes vitais de organismos vivos, notadamente para os seres humanos, destaca que, para serem considerados essenciais, esses elementos devem satisfazer três condições fundamentais: a presença nos tecidos humanos, a ausência total resultando em danos irreversíveis às funções vitais e a capacidade de normalizar a função fisiológica por meio de suplementação apropriada. A Tabela 2 enumera alguns elementos inorgânicos essenciais, destacando alguns de seus papéis conhecidos na biologia.