A Reação de Stille é uma reação química acoplando um composto organoestanho com um haleto orgânico sp3-hibridizado catalisado por paládio. Kosugi, M. et al. Chem. Letters 1977, 301. Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3636. () A reação é largamente utilizada em síntese orgânica.

R-Sn(R)3 + R'-X → R-R' + X-Sn(R)3

X é tipicamente um halogênio, tal como Cl, Br, I. Adicionalmente, X pode ser um pseudohalogênio tal como um triflato, CF3SO3-. Scott, W. J.; Crisp, G. T.; Stille, J. K. Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.97 (1993); Vol. 68, p.116 (1990). (Article) Stille, J. K.; Echavarren, A. M.; Williams, R. M.; Hendrix, J. A. Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.553 (1998); Vol. 71, p.97 (1993). (Article)

A reação de Stille reaction foi descoberta em 1977 por John K. Stille e David Milstein, um pós-doutorando em seu laboratório. As reações de Stille foram usadas em 50% de todas as reações de acoplamento cruzado publicadas em 1992. A reação continua a ser explorada industrialmente, especialmente para a produção de fármacos.

A reação é normalmente realizada sob atmosfera inerte usando solvente desidratado e desgaseificado. Isto porque o oxigênio causa a oxidação do catalisador de paládio e promove acoplamento homo dos compostos de estanila, e estas reações colaterais levam a diminuição do rendimento da reação de acoplamento cruzado desejada.

Como composto orgânico de estanho, um composto de trimetilestanil ou tributilestanil é normalmente usado. Embora compostos de trimetilestanil mostrem mais alta reatividade comparados com compostos de tributilestanil, a toxidade dos primeiros é aproximadamente 100 vezes maior que a do segundo. Consequentemente é preferível evitar usar compostos de trimetilestanil sem necessidade.

Diversas revisões têm sido publicadas. Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508–524. (Review) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. Org. React. 1998, 50, 1–652. (Review) Mitchell, T. N. Synthesis 1992, 803-815. (Review)

Mecanismo de reação O mecanismo de reação da reação de Stille tem sido bastante estudado. Casado, A. L.; Espinet, P. Organometallics 1998, 17, 954–959. Casado, A. L.; Espinet, P. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8978–8985. () O primeiro passo em seu ciclo catalíttico é a redução do catalisador de paládio (1) à espécie Pd(0) ativa (2). A adição oxidativa do organohaleto (3) dá um intermediário cis o qual rapidamente isomeriza-se ao intermediário trans 4. Transmetalação com o organoestanato (5) forma o intermediário 7, o qual produz o produto desejado (8) e a espécie Pd(0) ativa (2) após eliminação redutiva. A adição oxidativa e eliminação redutiva retém a configuração estereoquímica dos respectivos reagentes.

center|400px|O mecanismo da reação de Stille

Taxa da transferência de ligante (transmetalação) do estanho:

alquinil > alquenil > aril > alil = benzil > α-alcoxialquil > alquil

A baixa reatividade dos alquil estanatos é um sério empecilho mas pode ser remediado pelo uso de solventes fortemente polares tais como HMTP, DMF ou dioxano.

Em 2007 a reação de Stille foi submetida a um especial tipo de espectroscopia de massa seguindo pela primeira vez a observação experimental direta de uma espécie Pd(0)(PPh3)2 (sempre assumindo-se existir mas nunca antes realmente detectada) e uma transmetalação intermediária cíclica -Pd(II)-X-Sn-C- mas através de seus radicais cátions.The Mechanism of the Stille Reaction Investigated by Electrospray Ionization Mass Spectrometry Leonardo S. Santos, Giovanni B. Rosso, Ronaldo A. Pilli, and Marcos N. Eberlin J. Org. Chem.; 2007; 72(15) pp 5809 - 5812; (Note)

Variações Para aumentar o rendimento reacional, geralmente se adiciona cloreto de lítio à mistura reacional. Este sal estabiliza o complexo intermediário reativo formado pela adição oxidativa no catalisador e, portanto, acelera a reação.

A reatividade e especificidade da reação de Stille podem ser aumentadas pela adição de quantidades estequiométricas de sais de Cu(I) ou Mn(II). Liebeskind, L. S.; Peña-Cabrera, E. Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.9 (2004); Vol. 77, p.135 (2000). (Article) Farina, V.; Kapadia, S.; Krishnan, B.; Wang, C.; Liebeskind, L. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 5905. Liebeskind, L. S.; Fengl, R. W. J. Org. Chem. 1990, 55, 5359.

A reação de acoplamento pode ser inibida por ligantes com alta basicidade de Lewis.

Na presença de sais de Cu(I), paládio sobre carbono mostra-se como um cataisador efetivo. Roth, G. P.; Farina, V.; Liebeskind, L. S.; Peña-Cabrera, E. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2191. Renaldo, A. F.; Labadie, J. W.; Stille, J. K. Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.268 (1993); Vol. 67, p.86 (1989). (Article)

Na esfera da química verde, relata-se uma reação de Stille que ocorre em uma mistura de baixo ponto de fusão e com alta polaridade, de um açúcar, como manitol, uma ureia, como a dimetilureia e um sal , como o cloreto de amônio.Stille Reactions with Tetraalkylstannanes and Phenyltrialkylstannanes in Low Melting Sugar-Urea-Salt MixturesGiovanni Imperato, Rudolf Vasold, Burkhard König Advanced Synthesis & Catalysis Volume 348, Issue 15 , Pages 2243 - 2247 2006 O sistema catalítico é tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) com trifenilarsina:

Ver também Reação de Heck Reação de Suzuki Reação de Sonogashira-Hagihara Reação de Negishi

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