Receptores acoplados à proteína G (GPCRs), também são conhecidos como receptores de domínio transmembrana de sete passagens, receptores 7TM, receptores heptaélicos, receptores de serpentina e receptores ligados à proteína G* (GPLR). Eles formam um grande grupo de proteínas que estão relacionadas de forma evolutiva, são receptores da superfície celular responsáveis por detectar moléculas fora da célula e ativar respostas celulares. Eles passam através da membrana celular sete vezes na forma de seis alças V.; Li, Lei; Huang, Qingsheng; Ren, Pei-Gen (1 de janeiro de 2013). "Capítulo Três - Receptor de Obestatina na Homeostase Energética e Patogênese da Obesidade". Em Tao, Ya-Xiong (ed.). Progresso em Biologia Molecular e Ciência Translacional. Receptores acoplados à proteína G na homeostase energética e na patogênese da obesidade. Vol. 114. Imprensa Acadêmica. págs. 89–107. doi:10.1016/B978-0-12-386933-3.00003-0. ISBN 9780123869333. PMID23317783 . (três alças extracelulares interagindo com moléculas de ligantes, três alças intracelulares interagindo com proteínas G, uma região extracelular N-terminal e uma região intracelular C-terminal) de resíduos de aminoácidos, sendo por isso chamados de receptores sete transmembrana. Trzaskowski B, Latek D, Yuan S, Ghoshdastider U, Debinski A, Filipek S (2012). “Ação de interruptores moleculares em GPCRs - estudos teóricos e experimentais”. Química Medicinal Atual. 19(8): 1090–109. doi:10.2174/092986712799320556. PMC3343417. _ PMID22300046. Os ligantes podem se ligar ao terminal N extracelular e às alças (por exemplo, receptores de glutamato) ou ao sítio de ligação dentro das hélices transmembranares. Todos eles são ativados por agonistas, mesmo que também tenha sido observada uma auto ativação espontânea de um receptor vazio.
Os receptores acoplados à proteína G são encontrados somente em eucariotos, incluindo leveduras e coanoflagelados.Rei N, Hittinger CT, Carroll SB (julho de 2003). "A evolução das principais famílias de proteínas de sinalização e adesão celular é anterior às origens animais" . Ciência . 301 (5631): 361–3. Bibcode : 2003Sci...301..361K . doi : 10.1126/science.1083853 . PMID12869759 . _ S2CID9708224 . Os ligantes que se ligam e ativam esses receptores incluem compostos sensíveis à luz, odores, feromônios, hormônios e neurotransmissores, podem estár desde moléculas pequenas a peptídeos e proteínas grandes. Os receptores estão envolvidos em muitas doenças.
Existem duas vias principais de transdução de sinal envolvendo os receptores acoplados à proteína G:
a via do sinal cAMP e a via de sinalização do fosfatidilinositol.Gilman AG (1987) . "Proteínas G: transdutores de sinais gerados por receptores". Revisão Anual de Bioquímica. 56(1): 615–49. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID3113327.
Quando um ligante se liga ao GPCR, causa uma mudança conformacional no GPCR, fazendo com que atue como um fator de troca de nucleotídeos guanina (GEF). O GPCR consegue ativar uma proteína G associada, trocando o GDP ligado à proteína G por um GTP. A subunidade α da proteína G, juntamente com o GTP ligado, podendo assim se dissociar das subunidades β e γ.Wettschureck N, Offermanns S (outubro de 2005). "Proteínas G de mamíferos e suas funções específicas do tipo celular". Revisões Fisiológicas. 85(4): 1159–204. doi:10.1152/physrev.00003.2005. PMID16183910.
Os GPCRs são um importante alvo de medicamentos e aproximadamente 34% Hauser AS, Chavali S, Masuho I, Jahn LJ, Martemyanov KA, Gloriam DE, Babu MM (janeiro de 2018). "Farmacogenômica de alvos de medicamentos GPCR". Célula. 172(1–2): 41–54.e19. <ref> Real Academia Sueca de Ciências (10 de outubro de 2012). "Prêmio Nobel de Química 2012 Robert J. Lefkowitz, Brian K. Kobilka" . de todos os medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) têm como alvo 108 membros desta família. Estima-se que os GPCRs sejam alvos de cerca de 50% dos medicamentos atualmente no mercado, pois existe o seu envolvimento em vias de sinalização relacionadas a muitas doenças, como: distúrbios mentais, metabólicos (endocrinológicos), imunológicos (infecções virais), cardiovasculares, inflamatórios, distúrbios dos sentidos, e câncer. Existe associação entre GPCRs e muitas substâncias endógenas e exógenas, levando a vários resultados (e.x.:analgesia).
Papéis fisiológicos
Os receptores acoplados à proteína G, estão envolvidos em uma ampla variedade de processos fisiológicos. Algumas de suas funções fisiológicas incluem:
O sentido visual: as opsinas utilizam uma reação de fotoisomerização para traduzir a radiação eletromagnética em sinais celulares. A rodopsina, por exemplo, utiliza a conversão de 11-cis-retinal em totalmente trans-retinal para esse fim.
O sentido gustativo (paladar): GPCRs nas células gustativas medeiam a liberação de gustaducina em resposta a substâncias de sabor amargo, umami e doce.
O sentido do olfato: receptores do epitélio olfativo ligam odorantes (receptores olfativos) e feromônios (receptores vomeronasais)
Regulação comportamental e do humor: os receptores no cérebro dos mamíferos ligam vários neurotransmissores diferentes, incluindo serotonina, dopamina, histamina, GABA e glutamato
Regulação da atividade e inflamação do sistema imunológico: os receptores de quimiocinas ligam ligantes que medeiam a comunicação intercelular entre as células do sistema imunológico; receptores como os receptores de histamina ligam-se a mediadores inflamatórios e envolvem tipos de células alvo na resposta inflamatória. Os GPCRs também estão envolvidos na modulação imunológica, por exemplo. g. regulando a indução de interleucina Saroz Y, Kho DT, Glass M, Graham ES, Grimsey NL (dezembro de 2019). "Sinais do receptor canabinóide 2 (CB 2 ) via G-alfa-s e induz a secreção de citocinas IL-6 e IL-10 em leucócitos primários humanos" . Farmacologia ACS e Ciência Translacional . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . PMC7088898 . _ PMID 32259074. ou suprimindo as respostas imunes induzidas por TLR das células T. Sharma N, Akhade AS, Qadri A (abril de 2013). "A esfingosina-1-fosfato suprime a secreção de CXCL8 induzida por TLR de células T humanas". Jornal de Biologia de Leucócitos . 93 (4): 521–8. doi : 10.1189/jlb.0712328 . PMID 23345392 . S2CID21897008 .
Transmissão do sistema nervoso autônomo: Os sistemas nervosos simpático e parassimpático são regulados pelas vias GPCR, responsáveis pelo controle de muitas funções automáticas do corpo, como pressão arterial, frequência cardíaca e processos digestivos.
Detecção de densidade celular: Um novo papel do GPCR na regulação da detecção de densidade celular.
Modulação da homeostase (por exemplo, balanço hídrico). Hazell GG, Hindmarch CC, Papa GR, Roper JA, Lightman SL, Murphy D, e outros. (janeiro de 2012). "Receptores acoplados à proteína G nos núcleos hipotalâmicos paraventriculares e supraópticos - portas de entrada serpentinas para a homeostase neuroendócrina" . Fronteiras em Neuroendocrinologia . 33 (1): 45–66. doi : 10.1016/j.yfrne.2011.07.002 . PMC3336209 . _ PMID21802439 .
Envolvido no crescimento e metástase de alguns tipos de tumores. Dorsam RT, Gutkind JS (fevereiro de 2007). "Receptores acoplados à proteína G e câncer". Avaliações da natureza. Câncer . 7 (2): 79–94. doi : 10.1038/nrc2069 . PMID17251915 . _ S2CID10996598.
Usado no sistema endócrino para hormônios derivados de peptídeos e aminoácidos que se ligam a GCPRs na membrana celular de uma célula-alvo. Isto ativa o AMPc, que por sua vez ativa diversas quinases, permitindo uma resposta celular, como a transcrição.
Estrutura do receptor
GPCRs são proteínas integrais de membrana que possuem sete domínios que abrangem a membrana ou hélices transmembranas. Venkatakrishnan AJ, Deupi X, Lebon G, Tate CG, Schertler GF, Babu MM (fevereiro de 2013). "Assinaturas moleculares de receptores acoplados à proteína G". Natureza . 494 (7436): 185–94. Bibcode : 2013Natur.494..185V . doi : 10.1038/nature11896 . PMID23407534 . _ S2CID4423750 . Hollenstein K, de Graaf C, Bortolato A, Wang MW, Marshall FH, Stevens RC (janeiro de 2014). "Insights sobre a estrutura dos GPCRs classe B" . Tendências em Ciências Farmacológicas . 35 (1): 12–22. doi : 10.1016/j.tips.2013.11.001 . PMC 3931419 . PMID24359917 . As partes extracelulares do receptor podem ser glicosiladas . Estas alças extracelulares também contém dois resíduos de cisteína altamente conservados que formam ligações dissulfeto para estabilizar a estrutura do receptor. Algumas proteínas de hélice de sete transmembranas (canalrodopsina) que se assemelham aos GPCRs podem conter canais iônicos, dentro de sua proteína.