Em imunologia, tolerância periférica é o segundo ramo da tolerância imunológica, após a tolerância central. Ela ocorre na periferia imune (depois que as células T e B saem dos órgãos linfoides primários). Seu principal objetivo é garantir que células T e B autorreativas que escaparam da tolerância central não causem doença autoimune. A tolerância periférica também pode servir para prevenir uma resposta imune a antígenos alimentares inofensivos e alérgenos. Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi foram agraciados com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2025 "por suas descobertas sobre a tolerância imune periférica".
Células autorreativas estão sujeitas à deleção clonal ou desvio clonal. Ambos os processos de tolerância periférica controlam a presença e produção de células imunes autorreativas. A deleção de células T autorreativas no timo é apenas 60–70% eficiente, e o repertório de células T naive contém uma porção significativa de células T autorreativas de baixa avidez. Essas células podem desencadear uma resposta autoimune, e existem vários mecanismos de tolerância periférica para prevenir sua ativação. Mecanismos antígeno-específicos de tolerância periférica incluem persistência da célula T em quiescência, ignorância do antígeno e inativação direta de células T efetoras por deleção clonal, conversão em células T reguladoras (Tregs) ou indução de anergia. Tregs, que também são geradas durante o desenvolvimento de células T no timo, suprimem ainda mais as funções efetoras de linfócitos convencionais na periferia. Células dendríticas (DCs) participam da seleção negativa de células T autorreativas no timo, mas também medeiam a tolerância imune periférica através de vários mecanismos.
A dependência de um antígeno específico na tolerância central ou periférica é determinada por sua abundância no organismo. Células B têm uma probabilidade menor de expressarem marcadores de superfície celular que representem a ameaça de causar um ataque autoimune. A tolerância periférica das células B é amplamente mediada pela dependência das células B na ajuda de células T; no entanto, a tolerância periférica de células B é muito menos estudada.
Células mediadoras da tolerância periférica
Células T reguladoras miniaturadaimagem|Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2025: células Treg FoxP3+ na tolerância imune periférica.
Tregs são as mediadoras centrais da supressão imune, e desempenham um papel fundamental na manutenção da tolerância periférica. O regulador mestre do fenótipo e função das Treg é o Foxp3. Tregs naturais (nTregs) são geradas no timo durante a seleção negativa. O TCR das nTregs mostra alta afinidade por peptídeos próprios. Tregs induzidas (iTreg) se desenvolvem a partir de células T auxiliares naive convencionais após o reconhecimento do antígeno na presença de TGF-β e IL-2. iTregs são enriquecidas no intestino para estabelecer tolerância à microbiota comensal e antígenos alimentares inofensivos. Independentemente de sua origem, uma vez presentes, as Tregs usam vários mecanismos diferentes para suprimir reações autoimunes. Estes incluem depleção de IL-2 do ambiente, secreção de citocinas anti-inflamatórias IL-10, TGF-β e IL-35, e indução de apoptose de células efetoras. CTLA-4 é uma molécula de superfície presente nas Tregs que pode prevenir a coestimulação mediada por CD28 de células T após o reconhecimento do antígeno pelo TCR.
DCs tolerogênicas Células dendríticas (DCs) são uma população celular importante responsável pela iniciação da resposta imune adaptativa. Elas apresentam pequenos peptídeos no MHCII, que são reconhecidos por TCR específicos. Após o encontro com um antígeno com padrões de reconhecimento de perigo ou padrão molecular associado a patógenos, as DCs iniciam a secreção de citocinas pró-inflamatórias, expressam moléculas coestimulatórias CD80 e CD86 e migram para os linfonodos para ativar células T naive. No entanto, DCs imaturas (iDCs) são capazes de induzir tolerância tanto de CD4 quanto de CD8. O potencial imunogênico das iDCs é fraco, devido à baixa expressão de moléculas coestimulatórias e um nível modesto de MHCII. iDCs realizam endocitose e fagocitose de antígenos estranhos e células apoptóticas, o que ocorre fisiologicamente em tecidos periféricos. iDCs carregadas com antígeno migram para os linfonodos, secretam IL-10, TGF-β e apresentam antígeno às células T naive sem coestimulação. Se a célula T reconhece o antígeno, ela é transformada em estado anérgico, depletada ou convertida em Treg. iDCs são indutoras de Treg mais potentes do que DCs residentes no linfonodo. BTLA é uma molécula crucial para a conversão de Treg mediada por DCs. DCs tolerogênicas expressam FasL e TRAIL para induzir diretamente apoptose de células T responsivas. Elas também produzem indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) para prevenir a proliferação de células T. Ácido retinoico é secretado para apoiar a diferenciação de iTreg também. No entanto, após a maturação (por exemplo, durante a infecção), as DCs perdem amplamente suas capacidades tolerogênicas.
LNSCs Além das células dendríticas, populações celulares adicionais foram identificadas como capazes de induzir tolerância de células T antígeno-específica. Estas são principalmente membros das células estromais de linfonodo (LNSCs). LNSCs são geralmente divididas em várias subpopulações com base na expressão dos marcadores de superfície gp38 (PDPN) e CD31. Entre essas, apenas células reticulares fibrobásticas e células endoteliais linfáticas (LECs) mostraram desempenhar um papel na tolerância periférica. Ambas as populações são capazes de induzir tolerância de células T CD8 pela apresentação de antígenos endógenos em moléculas de MHCI. LNSCs não possuem expressão do regulador autoimune, e a produção de autoantígenos depende do fator de transcrição Deaf1. LECs expressam PD-L1 para engajar PD-1 em células T CD8 para restringir a autorreatividade. LNSCs podem direcionar a tolerância de células T CD4 pela apresentação de complexos peptídeo-MHCII, que adquiriram das DCs. Por outro lado, LECs podem servir como reservatório de autoantígenos e podem transportar autoantígenos para DCs para direcionar a apresentação de autopeptídeos-MHCII para células T CD4. Em linfonodos mesentéricos (mLN), LNSCs podem induzir Tregs diretamente pela secreção de TGF-β ou indiretamente pela impressão de DCs residentes em mLN.
Mecanismos intrínsecos de tolerância periférica de células T Embora a maioria dos clones de células T autorreativas sejam deletados no timo pelos mecanismos de tolerância central, células T autorreativas de baixa afinidade continuamente escapam para a periferia imune. Portanto, existem mecanismos adicionais para prevenir respostas de células T autorreativas e desenfreadas.
Quiescência Quando as células T naive saem do timo, elas estão em estado de quiescência. Isso significa que estão no estágio não proliferativo, G0 do ciclo celular e têm baixas atividades metabólicas, transcricionais e traducionais, mas ainda retêm a capacidade de entrar no ciclo celular. A quiescência pode prevenir a ativação de células T naive após sinalização tônica, o que significa que as células T podem ser constitutivamente ativadas quando não estão na presença de um ligante. Após a exposição ao antígeno e coestimulação, as células T naive iniciam o processo chamado saída da quiescência, que resulta em proliferação e diferenciação efetora.
Células naive devem entrar e sair de um estado de quiescência no momento adequado em seu ciclo de vida. Se as células T saem da quiescência prematuramente, há uma falta de tolerância a células potencialmente autorreativas. As células T dependem de reguladores negativos para mantê-las em estado de quiescência até que estejam prontas para sair; a regulação negativa de reguladores negativos aumenta a ativação de células T. Ativação prematura e excessiva de células T pode levar a respostas prejudiciais subsequentes e possivelmente desencadear uma resposta autoimune.
À medida que as células saem de um estado de quiescência, elas regularão positivamente enzimas que são responsáveis pela produção de vias essenciais (ácidos nucleicos, proteínas, carboidratos, etc.). Neste estágio, a célula T entrará no ciclo celular e continuará metabolicamente ativa.
Ignorância Quando células T autorreativas escapam da deleção tímica, elas podem entrar em estado de ignorância. Células T autorreativas podem falhar em iniciar resposta imune após o reconhecimento de autoantígeno. Essas células T não são classificadas como membros disfuncionais da resposta imune; ao contrário, são células naive sem experiência antigênica que permanecerão em circulação. Essas células retêm a capacidade de serem ativadas se na presença dos estímulos corretos.
A ignorância pode ser vista em situações onde não há concentração alta o suficiente de antígeno para desencadear ativação. O mecanismo intrínseco de ignorância é quando a afinidade do TCR ao antígeno é muito baixa para provocar ativação de células T. Há também um mecanismo extrínseco. Antígenos, que estão presentes em números geralmente baixos, não podem estimular células T suficientemente. Adicionalmente, existem barreiras anatômicas que proíbem a ativação dessas células T. Esses mecanismos especializados que garantem ignorância pelo sistema imune se desenvolveram nos chamados órgãos com privilégio imunológico.
Células T podem superar a ignorância através de um sinal suficiente de moléculas sinalizadoras (citocinas, infecção, estímulos inflamatórios, etc.) e induzir uma resposta autoimune. No contexto inflamatório, células T podem sobrepor a ignorância e induzir doença autoimune.
Anergia
Anergia é um estado de não responsividade funcional induzido após o reconhecimento de autoantígeno. Células T podem tornar-se não responsivas a antígenos apresentados se a célula T engaja uma molécula de MHC em uma célula apresentadora de antígeno (sinal 1) sem o engajamento de moléculas coestimulatórias (sinal 2). Moléculas coestimulatórias são reguladas positivamente por citocinas (sinal 3) no contexto de inflamação aguda. Sem citocinas pró-inflamatórias, moléculas coestimulatórias não serão expressas na superfície da célula apresentadora de antígeno, e assim a anergia resultará se houver uma interação MHC-TCR entre a célula T e a APC. A estimulação do TCR leva à translocação do NFAT para o núcleo. Na ausência de coestimulação, não há sinalização de MAPK nas células T e a translocação do fator de transcrição AP-1 para o núcleo é prejudicada. Esse desequilíbrio de fatores de transcrição nas células T resulta na expressão de vários genes envolvidos na formação de um estado anérgico. Células T anérgicas mostram programação epigenética duradoura que silencia a produção de citocinas efetoras. A anergia é reversível e as células T podem recuperar sua responsividade funcional na ausência do antígeno.
Deleção periférica
Antes da liberação na periferia, células T são submetidas à deleção tímica se provarem ter a capacidade de reagir com o próprio. A deleção periférica é o descarte de células T potencialmente autorreativas que escaparam da deleção tímica.
Após a resposta de células T ao antígeno deficiente em coestimulação, uma população menor de células T desenvolve anergia e uma grande proporção de células T é rapidamente perdida por apoptose. Essa morte celular pode ser mediada pelo membro pró-apoptótico intrínseco da família BIM. O equilíbrio entre BIM pró-apoptótico e o mediador antiapoptótico BCL-2 determina o destino final da célula T tolerizada. Existem também mecanismos extrínsecos de deleção mediados pela atividade citotóxica da interação Fas/FasL ou TRAIL/TRAILR. A morte celular pode ser mediada por métodos intrínsecos ou extrínsecos como mencionado. Na maioria dos casos, há uma regulação positiva de marcadores de morte ou a presença de proteínas Bcl-2, que são proteínas essenciais na facilitação da morte celular programada.
Órgãos imunoprivilegiados