A clozapina é um medicamento psiquiátrico e é o primeiro antipsicótico atípico (também chamado de antipsicótico de segunda geração) a ser descoberto. É usado principalmente para tratar pessoas com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo (de acordo com o DSM V) que tiveram uma resposta inadequada a outros antipsicóticos ou que foram incapazes de tolerar outros medicamentos devido a efeitos colaterais extrapiramidais. Também é usado para o tratamento da psicose na doença de Parkinson. A clozapina é considerada o tratamento padrão-ouro quando a maioria dos outros medicamentos é ineficaz e seu uso é recomendado por várias diretrizes internacionais de tratamento, após ocorrência de resistência ao tratamento neuroléptico anterior.
O papel da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi estabelecido por um estudo de 1988 no qual a clozapina mostrou benefícios quando em detrimento com a clorpromazina em um grupo de pacientes com psicose prolongada que já havia mostrado uma resposta inadequada aos outros antipsicóticos. Embora exista a possibilidade de efeitos colaterais significativos, a clozapina continua sendo o tratamento mais eficaz quando um ou mais de um antipsicóticos tiveram uma resposta inadequada. O uso de clozapina está associado a resultados positivos, incluindo uma taxa reduzida de mortalidade por todas as causas, suicídio e hospitalização. Em uma meta-análise comparativa de rede de 2013 de 15 medicamentos antipsicóticos, a clozapina foi significativamente mais eficaz do que todos os outros medicamentos. Em um estudo de 2021 no Reino Unido, a maioria dos pacientes (mais de 85% dos entrevistados) que tomaram clozapina preferiram ela do que as terapias anteriores, além de se sentirem-se melhor com ela e expressarem desejo de continuar tomando-a. Em uma pesquisa canadense de 2000 com 130 pacientes, a maioria relatou melhor satisfação, qualidade de vida, adesão ao tratamento, pensamento, humor e estado de alerta.
Em comparação com outros antipsicóticos, a clozapina apresenta um risco aumentado de problemas sanguíneos, em particular agranulocitose, nas primeiras 18 semanas de tratamento. Após um ano, esse risco reduz-se ao associado à maioria dos antipsicóticos. O uso da clozapina é, portanto, geralmente reservado para pessoas que não responderam a pelo menos dois outros antipsicóticos e só é feito com monitoramento rigoroso do sangue através de exames laboratoriais. No geral, apesar das preocupações relacionadas ao sangue e outros efeitos colaterais, o uso de clozapina está associado a uma mortalidade reduzida, especialmente por suicídio, que é uma das principais causas de morte prematura em pessoas com esquizofrenia. O risco de agranulocitose e neutropenia relacionados à clozapina justificou o uso obrigatório de sistemas rigorosos de monitoramento e gerenciamento de risco, que reduziram o risco de morte por esses eventos adversos para cerca de 1 em 7.700. A associação entre o uso de clozapina e discrasias sanguíneas foi observada pela primeira vez na década de 1970, quando oito mortes por agranulocitose foram observadas na Finlândia. Na época não estava claro se isso excedia a taxa estabelecida desse efeito colateral que também é encontrado em outros antipsicóticos e, embora a droga não tenha sido totalmente retirada do mercado, seu uso tornou-se limitado. A clozapina tornou-se amplamente disponível no início da década de 1990 e continua sendo o único tratamento com probabilidade de ser eficaz no tratamento da esquizofrenia resistente.
Os efeitos adversos comuns incluem sonolência, constipação, hipersalivação (aumento da produção de saliva), taquicardia, pressão arterial baixa, visão turva, ganho de peso e tontura. A clozapina normalmente não está associada à discinesia tardia (DT) e é recomendada como droga de escolha quando essa condição se faz presente, embora alguns relatos de casos descrevam discinesia tardia induzida pela clozapina. Outros riscos graves incluem convulsões, miocardite (inflamação do coração), hiperglicemia (níveis elevados de glicose no sangue) e constipação. O uso desta droga raramente pode resultar em síndrome de hipomotilidade gástrica induzida por clozapina, que pode levar à obstrução intestinal e morte, e em pessoas idosas com psicose, como resultado de demência, pode levar a um risco aumentado de morte. O mecanismo de ação não é totalmente claro na literatura médica atual. A clozapina está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde. Está disponível como medicamento genérico, tanto nos Estados Unidos quanto no Brasil.
História A clozapina foi sintetizada em 1958 pela Wander AG, uma empresa farmacêutica suíça, com base na estrutura química do antidepressivo tricíclico imipramina. O primeiro teste em humanos em 1962 foi considerado um fracasso. Os julgamentos na Alemanha em 1965 e 1966, bem como um julgamento em Viena em 1966, foram bem-sucedidos. Em 1967, a Wander AG foi adquirida pela Sandoz. Outros testes ocorreram em 1972, quando a clozapina foi lançada na Suíça e na Áustria como Leponex. Dois anos depois, foi lançado na Alemanha Ocidental e na Finlândia em 1975. Os primeiros testes foram realizados nos Estados Unidos na mesma época. Em 1975, 16 casos de agranulocitose levando a 8 mortes em pacientes tratados com clozapina relatados em 6 hospitais, principalmente no sudoeste da Finlândia, causaram preocupação. A análise dos casos finlandeses revelou que todos os casos de agranulocitose ocorreram nas primeiras 18 semanas de tratamento e os autores propuseram o monitoramento sanguíneo durante esse período. A taxa de agranulocitose na Finlândia parecia ser 20 vezes maior do que no resto do mundo e especulou-se que isso pode ter ocorrido devido a uma diversidade genética única na região. Embora a droga continuasse a ser fabricada pela Sandoz e permanecesse disponível na Europa, o desenvolvimento nos Estados Unidos foi interrompido.
O interesse na clozapina continuou em uma capacidade de investigação nos Estados Unidos porque, mesmo na década de 1980, a duração da hospitalização, especialmente em hospitais públicos para aqueles com esquizofrenia resistente ao tratamento, era muito mais breve do que outros medicamentos neurolépticos. O papel da clozapina na esquizofrenia resistente ao tratamento foi estabelecido pelo histórico Clozaril Collaborative Study Group Study #30, no qual a clozapina mostrou benefícios marcantes em detrimento da clorpromazina em um grupo de pacientes com psicose prolongada e que já haviam mostrado uma resposta inadequada a outros antipsicóticos. Isso envolveu monitoramento rigoroso do sangue e um projeto duplo-cego com o poder de demonstrar superioridade sobre o tratamento antipsicótico padrão. Os critérios de inclusão foram pacientes que não responderam a pelo menos três antipsicóticos anteriores e não responderam a um único tratamento cego com haloperidol (dose média 61 mg +/- 14 mg/dia). Duzentos e sessenta e oito foram randomizados para ensaios duplo-cegos de clozapina (até 900 mg/d) ou clorpromazina (até 1800 mg/dia). 30% dos pacientes com clozapina responderam em comparação com 4% dos controles, com melhora significativamente maior na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica, Escala de Impressão Clínica Global e Escala de Observação de Enfermeiras para Avaliação de Pacientes Internados; essa melhora incluiu áreas de sintomas "negativos" e positivos. Após este estudo, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou seu uso em 1990. Cautelosa quanto ao risco de problemas sanguíneos, a FDA exigiu um aviso de caixa preta para efeitos colaterais específicos, incluindo agranulocitose, e tomou a medida única de exigir que os pacientes fossem registrados em um sistema formal de rastreamento para que os níveis de hemograma pudessem ser avaliados de forma sistemática.
Em dezembro de 2002, a clozapina foi aprovada nos Estados Unidos para reduzir o risco de suicídio em pessoas com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo consideradas de risco crônico para comportamento suicida. Em 2005, a FDA aprovou critérios para permitir frequência reduzida de monitoramento de sangue. Em 2015, os Registros de Pacientes de fabricantes individuais foram consolidados por solicitação da FDA em um único Registro de Pacientes compartilhado denominado Registro REMS de Clozapina. Apesar da segurança demonstrada pelos novos requisitos de monitoramento da FDA, que têm níveis mais baixos de neutrófilos e não incluem contagens totais de leucócitos, o monitoramento internacional não foi padronizado.
Química A clozapina é um dibenzodiazepínico estruturalmente muito semelhante à loxapina (originalmente considerado um antipsicótico típico). É ligeiramente solúvel em água, solúvel em acetona e altamente solúvel em clorofórmio. Sua solubilidade em água é 0,1889 mg/L (25 ºC). Seu fabricante, a Novartis, afirma uma solubilidade de <0,01% em água (<100 mg/L).
Usos médicos
Esquizofrenia A clozapina é geralmente usada para pessoas diagnosticadas com esquizofrenia que tiveram uma resposta inadequada a outros antipsicóticos ou que não toleraram outros medicamentos devido a efeitos colaterais extrapiramidais. Também é usado para o tratamento da psicose na doença de Parkinson. É considerado o tratamento padrão-ouro quando outro medicamento não foi suficientemente eficaz e seu uso é recomendado por várias diretrizes internacionais de tratamento, apoiadas por revisões sistemáticas e meta-análises. Embora todas as diretrizes atuais reservem a clozapina para indivíduos nos quais dois outros antipsicóticos já foram experimentados, as evidências indicam que a clozapina pode ser usada como um medicamento de segunda linha. Foi demonstrado que o tratamento com clozapina produziu melhores resultados em vários domínios, incluindo; um risco reduzido de hospitalização, um risco reduzido de descontinuação do medicamento, uma redução nos sintomas gerais e melhorou a eficácia no tratamento de sintomas psicóticos positivos da esquizofrenia. Apesar de uma série de efeitos colaterais, os pacientes relatam bons níveis de satisfação e a adesão a longo prazo é favorável em comparação com outros antipsicóticos. Estudos de acompanhamento de longo prazo revelam múltiplos benefícios em termos de redução da mortalidade, com um efeito particularmente forte na redução da morte por suicídio, a clozapina é o único antipsicótico conhecido por ter um efeito na redução do risco de suicídio ou tentativa suicídio. A clozapina tem um efeito anti-agressivo significativo. A clozapina é amplamente utilizada em ambientes seguros e forenses de saúde mental, onde foram encontradas melhorias na agressão, internação mais curta e reduções na prática restritiva, como a reclusão. Em hospitais seguros e em outros ambientes, a clozapina também tem sido usada no tratamento do transtorno de personalidade borderline e antissocial quando associado a violência ou automutilação. Embora o tratamento oral seja quase universal, a clozapina foi aplicada ocasionalmente usando injeção nasogástrica ou de ação curta, embora em quase 50% dos aproximadamente 100 casos relatados os pacientes concordassem em tomar medicação oral antes do uso de uma intervenção coercitiva. A clozapina também foi usada off-label para tratar a catatonia com sucesso em mais de 80% dos casos.
Transtorno bipolar Com base em revisões sistemáticas, a clozapina é recomendada em algumas diretrizes de tratamento como um tratamento de terceira ou quarta linha para o transtorno bipolar. O transtorno bipolar é uma indicação não licenciada para a clozapina.
Transtornos graves de personalidade