Ácido quinolínico (abreviado na literatura QUIN ou QA), também conhecido como ácido 2,3-piridinodicarboxílico, é um ácido dicarboxílico com uma estrutura piridina. Apresenta-se como um sólido incolor. É um precursor biossintético da nicotina.Hiroshi Ashihara, Alan Crozier, Atsushi Komamine "Nicotine Biosynthesis" in Plant Metabolism and Biotechnology, Tsubasa Shoji, Takashi Hashimoto Eds. Wiley-VCH, Weinheim, 2011. DOI: 10.1002/9781119991311.ch7
É um dos seis isômeros ácido piridinodicarboxílico.
Ácido quinolínico é um produto resultante da via da quinurenina, a qual metaboliza o aminoácido triptofano. Atua como um agonista receptor NMDA.
Ácido quinolínico tem um potente efeito neurotóxico. Estudos têm demonstrado que o ácido quinolínico pode estar envolvido em muitas desordens psiquiátricas, processos neurodegenerativos no cérebro, assim como outras desordens. Dentro do cérebro, ácido quinolínico é produzido somente por micróglia e macrófagos ativados.
História
Em 1949 L. Henderson foi um dos primeiros a descrever o ácido quinolínico. Lapin deu seguimento a esta pesquisa, demonstrando que o ácido quinolínico poderia induzir convulsões quando injetado em ventrículos cerebrais de camundongos. No entanto, não foi até 1981 que Stone e Perkins mostraram que o ácido quinolínico ativa o receptor de N-metil-d-aspartato (NMDAR). Após isto, Schwarcz demonstrou que os níveis elevados de ácido quinolínico poderia levar a neurodegeneração axonial.
Síntese
Um dos primeiros a relatar a síntese do ácido quinolínico foi Zdenko Hans Skraup, que descobriu que quinolinas substituídas com grupos metilo podiam ser oxidadas a ácido quinolínico por permanganato de potássio.
Este composto é disponível comercialmente. Em geral, é obtido pela oxidação da quinolina. Oxidantes tais como o ozônio,WO 2010011134, H. Bruno, "Ozonolysis of Aromatics and/or Olefins" - worldwide.espacenet.com peróxido de hidrogênio,US Patent 4420616, Ikegami, Seishi & Hatano, Yoshihiro, "Oxidative process for the preparation of copper quinolinate", assigned to Yamamoto Kagaku Gosei KK - worldwide.espacenet.com e permanganato de potássio tem sido usados. Eletrólise também permite a transformação.EP 0159769, Toomey Jr., Joseph E., "Electrochemical oxidation of pyridine bases", assigned to Reilly Industries, Inc. - worldwide.espacenet.com
Ácido quinolínico podem ser submetido a descarboxilação a ácido nicotínico (niacina):
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Biossíntese
Do aspartato
A oxidação de aspartato pela enzima aspartato oxidase resulta iminosuccinato, contendo os dois grupos ácido carboxílico que são encontrados no ácido quinolínico. Condensação de iminosuccinato com gliceraldeído-3-fosfato, mediado por quinolinato sintase, origina ácido quinolínico.
Catabolismo do triptofano
thumb|250px|A rota da quinurenina.
Ácido quinolínico é um subproduto da rota da quinurenina, o qual é responsável para o catabolismo do triptofano em mamíferos. Esta via é importante para a sua produção da coenzima nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e producez diversos intermediários neuroativos incluindo ácido quinolínico, quinurenina (KYN), ácido quinurênico (KYNA), 3-hidroxiquinurenina (3-HK), e ácido 3-hidroxiantranílico (3-HANA). As propriedades neuroativas e excitatórias do ácido quinolínico são resultados do agonismo receptor NMDA no cérebro. Também atua como uma neurotoxina, gliotoxina, mediador proinflamatório e molécula pró-oxidante.
Ácido quinolínico é incapaz de passar através ds barreira hematoencefálica (BHC) e deve ser produzido dentro das células microgliais do cérebro ou macrófagos que passaram a BHC. Enquanto o ácido quinolínico não pode passar a BHC, ácido quinurênico, triptofano e 3-hidroxiquinurenina o fazem e subsequentemente atuam como precursores atuando na produção de ácido quinolínico no cérebro. O ácido quinolínico produzido em micróglias é então liberado e estimula os receptores NMDA resultando em neurotoxicidade excitatória. Enquanto astrócitos não são capazes de produzir ácido quinolínico diretamente, são capazes de produzir KYNA, o qual quando liberado dos astrócitos podem ser levados pelas migróglias que por sua vez aumentam a produção de ácido quinolínico.
Micróglias e macrófagos produzem a maioria do ácido quinolínico presente no corpo. Esta produção é aumentada durante uma resposta imune. Suspeita-se que este é um resultado da ativação de indoleamina dioxigenases (sendo específico, IDO-1 e IDO-2) assim como a estimulação de triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) por citocinas inflamatórias (principalmente IFN-gama, mas também IFN-beta e IFN-alfa).
IDO-1, IDO-2 e TDO estão presentes em micróglias e macrófagos. Sob condições inflamatórias e condições de ativação de células Tl, leucócitos são retidas no cérebro pela produção de citocina e de quimiocina, que pode conduzir à ruptura do BHC, aumentando assim o ácido quinolínico que entra no cérebro. Além disso, tem sido demonstrado que o ácido quinolínico desempenha um papel na desestabilização do citoesqueleto dentro de astrócitos e células endoteliais cerebrais, contribuindo para a degradação do BHC, o qual resulta em altas concentrações de ácido quinolínico no cérebro.
Toxicidade
Ácido quinolínico é uma excitotoxina no SNC. Atinge níveis patológicos em resposta a inflamação no cérebro, o qual ativa a microglia e macrófagos residentes. Altos níveis de ácido quinolínico pode levar a prejudicar a função neuronal ou mesmo morte apoptótica. Ácido quinolínico produz o seu efeito tóxico por meio de vários mecanismos, principalmente como a sua função como um agonista do receptor de NMDA, o que desencadeia uma cadeia de efeitos prejudiciais, mas também através da peroxidação lipídica, e a desestabilização do citoesqueleto. Os efeitos gliotóxicos do ácido quinolínico amplificam ainda mais a resposta inflamatória. Ácido quinolínico afeta neurônios localizados principalmente no hipocampo, corpo estriado e neocórtex, devido à seletividade do ácido quinolínico pelos receptores de NMDA específicos residindo nessas regiões.
Quando ocorre inflamação, ácido quinolínico é produzido em níveis excessivos através da rota de quinurenina. Isto conduz a uma excessiva excitação do receptor de NMDA, a qual resulta em um influxo de Ca2+ no neurônio. Altos níveis de Ca2+ no neurônio disparando uma ativação de vias enzimáticas destrutivas, incluindo proteína quinases, fosfolipases, NO sintase e proteases. Estas enzimas degenerão proteínas cruciais na célula e aumentarão os níveis de NO, que conduzem a uma resposta apoptótica pela célula, o que resulta em morte celular.
Em condições celulares normais, astrócitos nos neurônios irão produzir um ciclo glutamato-glutamina, o qual resulta em retomada de glutamato da sinapse na célula pré-sináptica a ser reciclada, mantendo o glutamato acumulando-se a níveis letais dentro da sinapse. Em altas concentrações, ácido quinolínico inibe a glutamina sintase, uma enzima crítica no ciclo glutamato-glutamina. Em adição, também pode promover a libertação de glutamato e bloquear a sua recaptação por astrócitos. Todas estas três ações resultam em níveis aumentados de atividade de glutamato que podem ser neurotóxicas.
Isto resulta em uma perda da função do ciclo, e resulta em uma acumulação de glutamato. Este glutamato estimula ainda mais o receptores de NMDA, atuando assim sinergicamente com ácido quinolínico para aumentar o seu efeito neurotóxico por aumento dos níveis de glutamato, bem como inibindo a sua absorção. Nesse caminho, ácido quinolínico auto-potencializa sua própria toxicidade. Além disso, o ácido quinolínico resulta em alterações da estrutura e bioquímica dos próprios astrócitos, resultando numa resposta apoptótica. Uma perda de astrócitos resulta num efeito pró-inflamatório, aumentando ainda mais a resposta inflamatória inicial, que inicia a produção de ácido quinolínico.
Ácido quinolínico podem também exercer a neurotoxicidade pela peroxidação de lípidos, como um resultado de suas propriedades pro-oxidantes. Ácido quinolínico pode interagir com Fe(II) formando um complexo que induz espécies de oxigênio e nitrogênio reativo (ROS - espécies reativas de oxigênio/RNS - espécies reativas de nitrogênio), notavelmente o radical hidroxila •OH. Este radical livre causa stress oxidativo aumentando ainda mais a libertação de glutamato e inibir a recaptação, e resulta na degradação de DNA em adição à peroxidação de lipídios.
Ácido quinolínico também tem sido observado como aumentando a fosforilação de proteínas envolvidas na estrutura celular, conduzindo à desestabilização do citoesqueleto.
Implicações clínicas
Desordens psiquiátricas
Transtornos de humor
O córtex pré-frontal nos cérebros post-mortem de pacientes com transtorno depressivo maior e transtorno bipolar contém crescentes níveis de imunorreatividade de ácido quinolínico comparados aos cérebros de pacientes que nunca sofreram de depressão. O fato que antagonistas de receptor NMDA possuem antidepressivas propriedades sugerem que crescentes níveis de ácido quinolínico em pacientes com depressão podem produzir reação excessiva de receptores NMDA. por induzir crescentes níveis de ácido quinolínico no líquido cefalorraquidiano com interferona α, pesquisadores tem demonstrado que o aumento dos níveis de ácido quinolínico são correlatos com aumento dos sintomas depressivos.
Níveis crescentes de ácido quinolínico podem contribuir para a apoptose de astrócitos e certos neurônios, resultando em decrescente síntese de fatores neurotróficos. Com menos fatores neurotróficos, a rede astrócito-micróglia-neuronal é mais fraca e, portanto, é mais susceptível de ser afetada por fatores ambientais tais como o estresse. Além disso, o aumento dos níveis de ácido quinolínico poderia desempenhar um papel no fortalecimento da rede glial-neuronal, o que poderia ser associado com a natureza recorrente e crônica da depressão.
Além disso, estudos têm demonstrado que estresse leve crônico imprevisível (UCMS, unpredictable chronic mild stress) pode levar ao metabolismo de ácido quinolínico na amígdala e corpo estriado e uma redução ma rota do ácido quinolínico no giro do cíngulo. Experimentos com camundongos demonstram como ácido quinolínico pode afetar o comportamento e atuar como ansiogênico endógeno. Por exemplo, quando níveis de ácido quinolínico são elevados, camundongos socializam e acasalam-se por períodos mais curtos de tempo. Existem também evidências de que o aumento das concentrações de ácido quinolínico podem desempenhar um papel na depressão em adolescentes.
Esquizofrenia
Ácido quinolínico pode estar envolvido na esquizofrenia; no entanto, não houve nenhuma pesquisa feita para examinar os efeitos específicos de ácido quinolínico na esquizofrenia. Há muitos estudos que mostram que ácido quinurênico (KYNA, kynurenic acid) desempenha um papel nos sintomas positivos de esquizofrenia, e tem havido alguma pesquisa sugerindo que 3-hidroxiquinurenina (OHK, 3-hydroxykynurenine) desempenha também um papel na doença. Devido ao ácido quinolínico ser fortemente associado com KYNA e OHK, ele pode desempenhar um papel na esquizofrenia.
Condições relacionadas com a morte neuronal Os efeitos citotóxicos do ácido quinolínico apresentados na seção toxicidade amplificam a morte celular em condições neurodegenerativas.
Esclerose lateral amiotrófica ELA)