O , comercializado sob o nome genérico Onpattro e desenvolvido pela Alnylam Pharmaceuticals, representa um marco histórico na medicina contemporânea ao consolidar-se como o primeiro fármaco baseado na tecnologia de interferência de ARN (ARNi) a receber aprovação regulatória no mundo. Este agente terapêutico inovador foi especificamente concebido para combater a polineuropatia associada à amiloidose hereditária mediada por transtirretina (ATTRh), uma doença autossómica dominante, progressiva e potencialmente fatal, conhecida popularmente em Portugal como a «doença dos pezinhos». A patologia subjacente caracteriza-se por mutações no gene que codifica a proteína transtirretina (TTR), produzida predominantemente no fígado com a função biológica original de transportar a vitamina A e a tiroxina no organismo. Em doentes afetados por esta mutação genética, a proteína TTR sofre uma dissociação do seu estado tetramérico nativo, resultando num dobramento incorreto e na subsequente agregação em fibrilas amiloides insolúveis. Estes depósitos amiloides acumulam-se progressivamente nos tecidos periféricos, afetando de forma severa o sistema nervoso somático e autónomo, bem como o tecido cardíaco, provocando uma perda gradual de sensibilidade, disfunção motora grave e distúrbios autonómicos sistémicos de prognóstico reservado.ANVISA. Onpratto. Acesso em 06 de janeiro de 2023https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedIndex.cfm?cfgridkey=371112
O mecanismo de ação do patisiran baseia-se num processo biológico natural de silenciamento génico pós-transcricional, tirando partido de uma curta sequência de ácido ribonucleico de cadeia dupla sintético, conhecida como pequeno ARN de interferência (siRNA). Uma vez introduzido na corrente sanguínea através de uma perfusão intravenosa, o patisiran é encapsulado de forma precisa no interior de nanopartículas lipídicas que facilitam o seu transporte direcionado e a sua captação seletiva pelos hepatócitos no fígado, através da ligação específica aos recetores da apolipoproteína E (ApoE). No interior das células hepáticas, a molécula de siRNA liga-se ao complexo de silenciamento induzido por ARN (RISC), ativando-o para promover a clivagem e a degradação catalítica sequencial do ARN mensageiro (mRNA) da transtirretina, tanto na sua forma mutada como na forma selvagem. Ao destruir o mRNA antes que este consiga ser traduzido em proteína nos ribossomas, o patisiran reduz drasticamente a síntese hepática de TTR, provocando um decréscimo médio superior a 80% nos níveis da proteína em circulação plasmática. Esta redução massiva estabiliza o quadro clínico do paciente ao desacelerar ou reverter a formação contínua de novos depósitos amiloides nos tecidos periféricos, mitigando diretamente a progressão da neurodegeneração e melhorando de forma significativa a qualidade de vida e a capacidade funcional dos indivíduos afetados.
Em termos de percurso clínico e validação científica, a eficácia robusta e o perfil de segurança do patisiran foram amplamente demonstrados através do ensaio clínico global de Fase III conhecido como APOLLO, um estudo multicêntrico, aleatorizado e de dupla ocultação que envolveu uma coorte de pacientes adultos com polineuropatia de estádio 1 ou estádio 2. Os dados recolhidos ao longo deste ensaio pivotal revelaram melhorias neurológicas sem precedentes e benefícios estatisticamente significativos nos componentes motores e autonómicos avaliados nos doentes tratados com o fármaco, em comparação com o grupo de controlo que recebeu placebo. O sucesso inequívoco do estudo serviu de base para que a agência norte-americana Food and Drug Administration (FDA) concedesse a aprovação regulatória em agosto de 2018, um marco histórico que foi rapidamente acompanhado pela aprovação da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) no mesmo mês do mesmo ano. O regime posológico padrão estabelecido consiste na administração intravenosa de 0,3 mg por quilograma de peso corporal a cada três semanas, exigindo obrigatoriamente uma pré-medicação rigorosa composta por corticosteroides, anti-histamínicos e antipiréticos para minimizar o risco potencial de reações adversas agudas relacionadas com a perfusão. Devido ao facto de o patisiran suprimir de forma eficaz a produção de TTR e, por conseguinte, deprimir os níveis séricos da vitamina A no organismo, os protocolos clínicos estipulam a necessidade imperativa de os doentes receberem uma suplementação diária de vitamina A para prevenir manifestações de carência ocular ou sistémica. Embora o perfil terapêutico seja geralmente considerado favorável e bem tolerado no longo prazo, os efeitos secundários mais documentados em ambiente de farmacovigilância incluem edema periférico, artralgia, espasmos musculares e náuseas, além do elevado impacto financeiro e logístico que caracteriza este medicamento biotecnológico de ponta no panorama internacional.
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