A mutação sinônima diz respeito à uma mutação pontual em um éxon codificador de proteína, que não alterará a sequência de proteínas sintetizadas, mas somente o DNA.Parmley, J. L., & Hurst, L. D. (2007). How do synonymous mutations affect fitness? Bioessays, 29(6), 515-519.
Já foi pensado que por conta da redundância do código genético, uma mutação sinônima não traria prejuízos de aptidão para os seres vivos. Porém, atualmente existem evidências que provam que mutações sinônimas podem influenciar na aptidão dos organismos, como por exemplo uma variedade de doenças genéticas ligadas a ela.Chamary, J. V., Parmley, J. L., & Hurst, L. D. (2006). Hearing silence: non-neutral evolution at synonymous sites in mammals. Nature Reviews Genetics, 7(2), 98-108.
Teoria neutra A partir do momento constatado que as mutações sinônimas acontecem em uma velocidade bem maior em relação às mutações não sinônimas, foi fortemente assumida a neutralidade das mutações sinônimas.Kimura, M. (1977). Preponderance of synonymous changes as evidence for the neutral theory of molecular evolution. Nature, 267(5608), 275-276. Porém, tal fato foi refutado se consideradas espécies que apresentam populações vastas, como bactérias, insetos, vermes, entre outros, pois foi descoberto que em genes altamente expressos, não é aleatória a escolha do códon sinônimo utilizados para especificar certo aminoácido.Powell, J. R., & Moriyama, E. N. (1997). Evolution of codon usage bias in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences, 94(15), 7784-7790.Duret, L. (2002). Evolution of synonymous codon usage in metazoans. Current Opinion in Genetics & Development, 12(6), 640-649. Também, pela estrutura da evolução molecular de modelo quase neutro,Ohta, T. (1992). The nearly neutral theory of molecular evolution. Annual Review of Ecology and Systematics, 263-286. as espécies com tamanhos populacionais pequenos tendem a ter uma seleção menos eficiente, logo supõe-se que em mamíferos a seleção seja ínfima.Sharp, P. M., Averof, M., Lloyd, A. T., Matassi, G., & Peden, J. F. (1995). DNA sequence evolution: the sounds of silence. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences, 349(1329), 241-247. E em humanos, a seleção para tradução aparenta ser fraca ou praticamente inexistente,Reis, M. D., Savva, R., & Wernisch, L. (2004). Solving the riddle of codon usage preferences: a test for translational selection. Nucleic acids research, 32(17), 5036-5044. e não explica o porquê da existência em éxons de grandes porções contendo posições sinônimas muito conservadas.Schattner, P., & Diekhans, M. (2006). Regions of extreme synonymous codon selection in mammalian genes. Nucleic Acids Research, 34(6), 1700-1710.Parmley, J. L., & Hurst, L. D. (2007). How common are intragene windows with KA> KS owing to purifying selection on synonymous mutations? Journal of Molecular Evolution, 64(6), 646-655. Isso, combinado ao fato de taxas sinônimas de evolução em domínios exônicos associados ao splicing podem ficar baixas,Hurst, L. D., & Pál, C. (2001). Evidence for purifying selection acting on silent sites in BRCA1. TRENDS in Genetics, 17(2), 62-65.Orban, T. I., & Olah, E. (2001). Purifying selection on silent sites–a constraint from splicing regulation?. TRENDS in Genetics, 17(5), 252-253. pode explicar que sobre mutações sinônimas nos mamíferos, grande parte da seleção é ligada ao splicing e sua perturbação. Além disso, sabe-se que a maioria das doenças genéticas ligadas à mutação sinônima partem da interrupção do splicing.
Assim, permanece em aberto a questão de saber se, em humanos — que apresentam alta densidade de íntrons —, a seleção sobre mutações sinônimas difere daquela observada em outros organismos. A resposta ainda não é conclusiva, uma vez que, para ser plenamente explicada, seria necessário demonstrar que o splicing responde por toda a seleção observada sobre mutações sinônimas em mamíferos. De modo geral, contudo, pode-se afirmar que, nesses organismos, existem pelo menos quatro mecanismos pelos quais mutações sinônimas podem influenciar o valor adaptativo: interação com microRNAs, estrutura secundária do RNA mensageiro, dobramento proteico e regulação do splicing.Sun, M., Hurst, L. D., Carmichael, G. G., & Chen, J. (2006). Evidence for variation in abundance of antisense transcripts between multicellular animals but no relationship between antisense transcription and organismic complexity. Genome Research, 16(7), 922-933. Já foi demonstrado que uma mutação sinônima foi associada à doença por conta de seus efeitos na estabilidade do RNA mensageiro,Duan, J., Wainwright, M. S., Comeron, J. M., Saitou, N., Sanders, A. R., Gelernter, J., & Gejman, P. V. (2003). Synonymous mutations in the human dopamine receptor D2 (DRD2) affect mRNA stability and synthesis of the receptor. Human Molecular Genetics, 12(3), 205-216. e existem análises que mostram a seleção agindo em mutações sinônimas e também afetando o RNA mensageiro.Chamary, J. V., & Hurst, L. D. (2005). Evidence for selection on synonymous mutations affecting stability of mRNA secondary structure in mammals. Genome Biology, 6(9), 1-12.Cohen, B., & Skiena, S. (2003). Natural selection and algorithmic design of mRNA. Journal of Computational Biology, 10(3-4), 419-432. Por fim, é certo que nos mamíferos as mutações sinônimas não somente estão sob efeito da seleção, como os mecanismos pelos quais a seleção atua nas funções citadas anteriormente são mais diversos do que era esperado.
Mecanismos de ação Existem alguns mecanismos moleculares onde a mutação sinônima pode alterar níveis de proteínas ou conformação.Sauna, Z. E., & Kimchi-Sarfaty, C. (2011). Understanding the contribution of synonymous mutations to human disease. Nature Reviews Genetics, 12(10), 683-691. O primeiro mecanismo é durante o processo do RNA, na qual o spliceossomo organiza a transcrição tirando os íntrons. E as proteínas que regulam o splicing atuam na extremidade dos éxons sinalizando as mutilações. Nesse caso a mutação sinônima pode resultar na falha das proteínas de splicing para interagir com alguns éxons, sendo assim as proteínas não reconhecem os limites e podem resultar em proteínas não funcionais.
Segundo mecanismo atua no RNA mensageiro, mais precisamente na estabilidade global e local do mesmo. A mutação sinônima pode alterar essa estabilidade fazendo com que o RNA mensageiro gere proteínas de níveis mais baixos, podendo trazer consequências clínicas.
Terceiro mecanismo está na cinética, usada para otimizar a tradução tanto na tradução quanto na precisão e velocidade. Alguns RNAs transportadores raros são usados como "rampa" para evitar congestionamento ribossomal usado pelos 60 primeiros códons. Esse evento pode ser pelos códons mais frequentes ou alguns autocorrelacionados, dessa forma, são aminoácidos que se repetem na sequência, acabam usando o mesmo códon, permitindo a "reciclagem" do RNA transportador. Nesse caso a mutação pode atrapalhar na tradução diminuindo a síntese e/ou em dobramentos incorretos de proteínas, podendo resultar em proteoxicidade (proteoxicidade associada ao envelhecimento é o principal fator que contribui para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas como as doenças de Alzheimer e de Huntington).Pinca, A. P. F. (2017). Desvendando Os Efeitos Não Autônomos De Dicer No Controle Da Proteostase Celular Em Caenorhabditis Elegans E Camundongos.
Quarto e último mecanismo, o modelo recente foi desenvolvido e explica a atuação da mutação que gera os sítios de pausa da tradução que podem alterar a conformidade durante o dobramento contraducional resultando em "pares" alternativos. Por exemplo, se temos dois locais, que vamos chamá-los de A e B, de uma proteína imaginária, o local B só tem uma conformidade estável, no entanto a parte A tem dois confôrmeros razoavelmente estáveis, A1 e A2. B normalmente estabiliza A2, porém, se tiver um dobramento cotranslacional e se A e B podem dobrar independentemente, a conformidade A1B é gerada, esse dobramento independente pode ser facilitado por uma seção de pausa entre A e B. Mas se o dobramento de B ocorrer antes de A temos a formação A2B. Ou seja, a presença ou ausência dos sítios de pausa entre os dois locais podem influenciar em qual das duas (A1B e A2B) proteína será sintetizada. As mutações sinônimas que alteram o local de pausa podem resultar em uma conformação diferente de proteína.
Categoria:Mutação