HLA (antigenul leucocitar uman) este denumirea pentru antigenele care sunt produsele unui complex de gene situate pe mai mulți loci strâns înlănțuiți, numit complexul major de histocompatibilitate (MHC), localizat pe cromozomul 6Manualul Merck de diagnostic și tratament, ediția a XVII-a, ed. BIC ALL, București 2002, pp 1068-1069. Acest grup de gene este legat de funcția sistemului imunitar la oameni și codifică proteinele aflate pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen. Genele HLA sunt versiunile umane ale genelor MHC care se găsesc la majoritatea vertebratelor. Proteinele codificate de anumite gene mai sunt cunoscute și sub numele de antigene, ca rezultat al decoperirii lor istorice ca factori în transplantul de organe. Antigenele leucocitare umane sunt esențiale pentru funcția imunitară, fiind împărțite pe mai multe clase: Genele HLA care corespund MHC clasa I (A,B și C) prezintă peptide din interiorul celulei (incluzând peptide virale, dacă sunt acestea sunt prezente). Aceste peptide sunt produse prin digerarea proteinelor în proteazoame. În general, aceste peptide reprezintă polimeri de mici dimensiuni, având o lungime de 8-10 aminoaciziPubMed.gov/HLA peptide length Accesat la 25 martie 2014. Antigenele străine prezentate de clasa I MHC atrag celulele T-killer (numite și celulele CD8 + sau celulele T-citotoxice) care distrug celulele. Genele HLA care corespund MHC clasa a II-a (DP, DM, DOA, DOB, DQ și DR) prezintă antigene din exteriorul celulei limfocitelor T. Aceste antigene stimulează multiplicarea celulelor T-helper, care, la rândul lor, stimulează celulele B să producă anticorpi specifici acelui antigen. Antigenele proprii (organismului respectiv) sunt inhibate de celulele T-supresoare. Genele HLA care corespund MHC clasa a III-a codifică componentele sistemului complement.

Sistemul HLA are și alte roluri. El este important în apărarea împotriva bolilor. De asemenea, tot el reprezintă principala cauză pentru care un organ transplantat este respins de către noua lui gazdă. În plus, HLA ar putea proteja sau nu (dacă este slăbit de o infecție) împotriva cancerelor. Mutațiile din HLA ar putea fi legate de bolile autoimune (ex. diabetul zaharat de tip I, boala celiacă). Este posibil ca HLA să aibă legătură și cu percepția oamenilor asupra mirosului natural al semenilor lor. Nu în ultimul rând, aceste antigene ar putea fi implicate în selecția partenerului. În acest sens, există cel puțin un studiu în urma căruia s-a descoperit o rată a similarității de HLA mai mică decât cea preconizată între soții dintr-o comunitate izolată.

Pe lângă cele 6 proteine majore prezentatoare de antigene, există un număr mare de alte gene, dintre care multe sunt implicate în funcția imunitară, localizate în complexul HLA. Diversitatea genelor HLA în populația umană este o caracteristică a apărării împotriva bolii. Drept urmare, șansa ca două persoane, între care nu există vreo legătură, să aibă molecule HLA identice pe toți locii este foarte scăzută. Genele HLA au fost identificate de-a lungul istoriei ca rezultat al abilității transplantării cu succes a organelor dintre indivizi cu HLA similar.

Funcții Proteinele codificate de HLA sunt cele din partea exterioară celulelor organismului, care sunt (ca efect) unice pentru fiecare persoană în parte. Sistemul imunitar folosește genele HLA pentru a diferenția celulele proprii de celulele străine. Orice celulă care afișează caracterele HLA ale unei persoane aparține acelei persoane. Prin urmare, nu este o celulă invadatoare.

În boala infecțioasă Atunci când un agent patogen străin pătrunde în organism, celule specifice (numite celule prezentatoare de antigene) „înghit” acel patogen printr-un proces numit fagocitoză. Proteinele agentului patogen sunt digerate în mici elemente (peptide) și încărcate pe antigenele HLA (MHC clasa a II-a). Ele sunt apoi prezentate de către celulele prezentatoare de antigene celulelor T, care ulterior produc o varietate de acțiuni menite menite să elimine agentul patogen.

Printr-un proces similar, proteinele produse în interiorul majorității celulelor sunt prezentate pe suprafața celulară a genelor HLA (MHC clasa I). Acest lucru este valabil atât pentru proteinele proprii, cât și pentru cele străine organismului. Celulele infectate pot fi recunoscute și distruse de celulele T CD8+.

Imaginea alăturată relevă un fragment din cuprinsul unei proteine bacteriene dăunătoare (peptidul SEI) dinăuntrul porțiunii dehiscente legate a moleculei HLA-DR1. În ilustrația de jos, în care este descrisă molecula HLA-DQ, se poate observa întreaga porțiune DQ cu o peptidă legată într-o dehiscență similară, văzută din lateral. Peptidele implicate în apariția bolilor încap în aceste fisuri într-un mod asemănător în care o mână încape într-o mănușă. Atunci când sunt legate, peptidele sunt prezentate celulelor T. Acestea necesită o prezentare intermediată de molecule MHC pentru a recunoaște antigenele străine - cerere cunoscută sub numele de condiționarea MHC. Receptorii acestor celule sunt similari cu cei ai celulelor B. Fiecare celulă în parte recunoaște doar câteva dintre combinațiile peptidelor de clasa a II-a. De îndată ce o celulă T recunoaște o peptidă dinăuntrul unei molecule MHC clasa a II-a, poate stimula celulele B care recunosc și ele aceeași moleculă în receptorii lor. Astfel, celulele T ajută celulele B să producă anticorpi împotriva acelorași antigene străine. Fiecare HLA poate lega mai multe peptide. Fiecare persoană are trei tipuri de HLA, putând avea până la 4 izoforme de alele DP, 4 izoforme de alele DQ și 4 izoforme de alele DR (două de DRB1 și două de DRB3, DRB4 sau DRB5) pentru un total de 12 izoforme. În asemenea heterozigoți, este dificil pentru proteinele implicate în boli să scape nedetectate.

În respingerea transplantului Orice celulă care afișează alt tip de HLA este considerată străină. Prin urmare, sistemul imunitar al organismului o vede ca pe un invadator. Rezultatul este respingerea țesutului conținând acele celule. Datorită rolului important pe care îl are HLA în transplant, compatibilitatea între locii HLA ai donatorului și primitorului este stabilită, cel mai adesea prin metode serologice sau prin PCR (reacția în lanț a polimerazei).

+ HLA și bolile autoimune Alela HLA Boli cu risc crescut Risc relativ HLA-B27 Spondilită anchilozantă 12Table 5-7 in: 8th edition. Artrită postgonococică 14 Uveită anterioară acută 15 HLA-B47 deficitul de 21-hidroxilază 15 HLA-DR2 Lupus eritematos sistemic 2 to 3Values are given for Caucasians, according to Page 61 (right column) in: HLA-DR3 Hepatită autoimună 14 Sindromul Sjögren primar 10 Diabet zaharat tip I 5 Lupus eritematos sistemic 2 to 3 HLA-DR4 Artrită reumatoidă 4 Diabet zaharat tip I 6 HLA-DR3 și -DR4 combinate Diabet zaharat tip I 15 HLA-DQ2 și HLA-DQ8 Boală celiacă 7

În autoimunitate Tipurile HLA sunt moștenite, iar unele dintre ele au legătură cu afecțiunile autoimune și alte boli. Persoanele care au un anumit tip de antigene HLA sunt mai susceptibile de a dezvolta boli autoimune precum diabetul zaharat tip I, spondilită anchilozantă, boala celiacă, LES (Lupus eritematos sistemic), miastenia gravis, miozită cu corpi de incluziune, sindromul Sjögren și narcolepsie. Tiparea HLA a condus la unele îmbunătățiri și la accelerarea procesului de diagnosticare a bolii celiace și a diabetului zaharat de tip I. Susceptibilitatea față de boala celiacă este conferită de anumite alele HLA de clasa a II-a din regiunea HLA-DQ. Majoritatea pacienților prezintă fie heterodimerul HLA-DQ2 (codificat de alelele DQA1*05 și DQB1*02), fie heterodimerul HLA-DQ8 (codificat de alelele DQA1*03 și DQB1*0302 Accesat la 28 martie 2014. Astfel, pentru ca tiparea alelei DQ2 să poată fi folositoare, este necesară fie tiparea B1 la rezoluție mare (prin descompunerea *0201 de *0202), fie tiparea DQA1. O altă soluție ar fi serotiparea a DR, dat fiind că majoritatea pacienților prezintă haplotipul DR3-DQ2 sau sunt heterozigoți pentru DR5-DQ7/DR7-DQ2www.synevo.ro/predispoziție genetică boala celiacă Accesat la 28 martie 2014. Pacienții negativi pentru DQA1*05 și DQB1*02 sunt adesea pozitivi pentru haplotipul DRB1*04-DQA1*03-DQB1*0302 (haplotip DR4-DQ8). Tipările serologice utilizate în mod curent pot descompune molecula DQ8 într-o singură etapă. Stabilirea gradului de compatibilitate al HLA în autoimunitate folosită din ce în ce mai des în procesul de diagnosticare. În boala celiacă, acestea reprezintă singurele mijloace eficiente de a face distincție între rudele de gradul I care prezintă un risc pentru boală și cele care nu prezintă un astfel de risc. Susceptibilitatea este dată de apariția (câteodată ireversibilă) a unor simptome cum ar fi alergiile și bolile autoimune secundare.

În cancer Câteva dintre bolile mediate de HLA sunt implicate în mod direct în declanșarea cancerului. Enteropatia glutenică (boala celiacă) este asociată cu o prevalență crescândă a limfomului cu celula T asociat enteropatiei. Homozigoții DR3-DQ2 fac parte din grupul cu riscul cel mai mare, fiind implicați în aproape 80% de cazuri de limfoame cu celula T asociate enteropatiei. Cu toate acestea, mult mai des, moleculele HLA au rol protector, recunoscând creșteri în antigenele care nu sunt tolerate din cauza nivelurilor scăzute din starea lor normală.

În selectarea partenerului Există dovezi pentru alegerea nealeatorie a partenerului în ceea ce privește anumite caracteristici genetice. Acest lucru a condus la dezvoltarea unui domeniu cunoscut ca fiind Potrivirea genetică (alegerea partenerului potrivit, pe criterii genetice).

Clasificare

Proteinele din MHC clasa I formează un receptor funcțional pe majoritatea celulelor nucleate ale organismului.

În HLA există 3 gene MHC clasa I majore și 3 gene MHC clasa I minore: HLA-A HLA-B HLA-C genele minore sunt HLA-E, HLA-F și HLA-G β2-microglobulină se leagă de subunitățile genelor majore și minore pentru a produce un heterodimer.

În MHC clasa a II-a există 3 proteine majore și 3 proteine minore, codificate de către HLA. Genele din clasa a II-a se combină pentru a forma receptorii heterodimerici (αβ) ai proteinei care sunt exprimați pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen.

MHC clasa a II-a majoră HLA-DP lanțul α codificat de locusul DPA1 al HLA lanțul β codificat de locusul HLA-DPB1 HLA-DQ lanțul α codificat de locusul HLA-DQA1 lanțul β codificat de locusul HLA-DQB1 HLA-DR lanțul α codificat de locusul HLA-DRA 4 lanțuri β (doar 3 posibile per persoană), codificate de locii HLA-DRB1, DRB3, DRB4, DRB5

Celelalte proteine ale MHC clasa a II-a, DM și DO, sunt folosite în procesarea internă a antigenelor, încărcând peptidele generate de către agenții patogeni pe moleculele HLA ale celulelor prezentatoare de antigen.

Nomenclatură Alelele HLA sunt în mod obișnuit notate printr-o varietate de grade de detalii. Majoritatea acestor indicații încep cu HLA- și numele locusului, urmat apoi de „*” și câteva cifre care specifică alela. Primele două cifre specifică un grup de alele. Metodologiile de notare mai vechi adesea nu reușeau să distingă complet alelele și astfel se opreau la acest nivel. Cifrele de pe pozițiile trei și patru semnifică o alelă sinonimă. Cifrele de pe pozițiile cinci și șase denotă orice mutații sinonime dinăuntrul regiunii codificatoare a structurii genei. Cifrele de pe pozițiile șapte și opt disting mutații ce au loc în afara regiunii codificatoare. Litere precum L, N, Q sau S pot urma denumirii unei alele pentru a specifica un anumit nivel de expresie sau date non-genomice cunoscute despre alelă. Până în acest moment, o alelă descrisă complet poate avea o lungime de până la 9 caractere, neincluzând prefixul HLA și notarea locusului.

Variabilitate