CYP17A1 (citocromul P450 17A1), cunoscut și ca steroid 17α-hidroxilază/17,20-liază sau P450c17, este o gena umană care codifică o enzimă microsomală cu rol cheie în biosinteza hormonilor steroizi. Enzima este implicată simultan în două reacții fundamentale ale steroidogenezei: 17α-hidroxilarea (EC 1.14.14.19) și C17,20-liaza (EC 1.14.14.32), prin care precursorii pregnenolonei și progesteronei sunt transformați în androgeni și, prin căi ulterioare, în estrogeni și cortizol.CYP17A1 cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1 [Homo sapiens], Entrez Gene 1586, NCBI.
CYP17A1 face parte din superfamilia citocromilor P450 și reprezintă o țintă terapeutică majoră în cancerul de prostată, medicamentele care o inhibă (de exemplu abiraterona) blocând producția de androgeni necesari pentru creșterea celulelor tumorale.
Gena Gena CYP17A1 este localizată pe cromozomul 10 uman, banda 10q24.32, între pozițiile 102.830.531 și 102.837.472. Cuprinde 8 exoni și produce un ARNm de aproximativ 1.527 de perechi de baze care codifică proteina enzimatică.
Structura proteinei Enzima codificată este o proteină de 57,4 kDa formată din 508 aminoacizi, integrată în membrana reticulului endoplasmatic al celulelor steroidogene. Caracteristici structurale: o ancoră transmembranară N-terminală; un grup hem prostetic la nivelul situsului catalitic, esențial pentru funcția de oxidoreductază; pliul canonic al citocromilor P450, similar cu cel al altor P450-uri steroidogenice (CYP21A2, CYP11B1, CYP19A1); poziționarea substraților orientează inelul steroidic perpendicular pe grupul hem, în apropierea helixurilor F și G.
Funcție enzimatică CYP17A1 catalizează două tipuri distincte de reacții asupra precursorilor steroidieni:
Activitatea 17α-hidroxilază (EC 1.14.14.19) Adăugarea unei grupări hidroxil (–OH) la atomul de carbon C17 al substratului: pregnenolonă → 17α-hidroxipregnenolonă; progesteron → 17α-hidroxiprogesteron.
Această reacție este indispensabilă pentru sinteza cortizolului (pe calea care continuă prin CYP21A2 și CYP11B1) și a androgenilor.
Activitatea 17,20-liază (EC 1.14.14.32) Clivajul legăturii C17–C20 între lanțul lateral și nucleul steroidic, generând o cetonă C17: 17α-hidroxipregnenolonă → dehidroepiandrosteron (DHEA); 17α-hidroxiprogesteron → androstendionă (cu o eficiență mult mai redusă la om).
Astfel, prin combinația ambelor activități, CYP17A1 reprezintă placa turnantă între căile gluco- și mineralocorticoidă pe de o parte, și calea sintezei sexuale (androgeni și ulterior estrogeni) pe de alta.
Reglarea activității Cele două activități enzimatice ale CYP17A1 sunt reglate diferențial: Activitatea de 17α-hidroxilază se manifestă în toate țesuturile care exprimă enzima; Activitatea de 17,20-liază necesită, pentru a fi optimă, prezența citocromului b5 (CYB5A) și a P450 oxidoreductazei (POR), care facilitează transferul de electroni; Fosforilarea reziduurilor serinice/treoninice prin protein-kinaza dependentă de AMPc crește semnificativ activitatea liazei, în vreme ce defosforilarea o elimină aproape complet; ACTH stimulează expresia genei în corticosuprarenală (mai ales în zonele fasciculată și reticulată); Activitatea enzimatică necesită NADPH și oxigen molecular ca cofactori.
Expresie tisulară CYP17A1 se exprimă predominant în țesuturile clasic steroidogene: Corticosuprarenală — zonele fasciculată și reticulată (NU și în zona glomerulară, unde nu se sintetizează cortizol sau androgeni); Testicul — Celulele Leydig; Ovar — celulele tecale și granuloasele luteinizate.
Studii recente au identificat o expresie extra-glandulară a CYP17A1 în inimă, rinichi și țesut adipos, precum și în țesuturi fetale (rinichi, timus, splină), cu implicații încă insuficient elucidate în patologia cardiovasculară.
Implicații clinice
Deficiența de 17α-hidroxilază / 17,20-liază Mutațiile bialelice cu pierdere de funcție în gena CYP17A1 produc o formă rară de hiperplazie adrenală congenitală (tip V) caracterizată prin:17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency — OMIM #202110, McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine. deficit de glucocorticoidi și androgeni/estrogeni; acumulare de pregnenolonă și progesteron, cu șuntarea precursorilor către sinteza de mineralocorticoizi → hipertensiune arterială cu hipopotasemie; tulburări de dezvoltare sexuală: pseudohermafroditism feminin sau subvirilizare masculină; infertilitate prin hipogonadism hipogonadotrop; nivel scăzut de androgeni suprarenali și gonadali, cu absența pubertății spontane.
Deficiența izolată de 17,20-liază O formă mai rară, în care doar activitatea de liază este compromisă, iar cea de 17α-hidroxilază (și implicit sinteza de cortizol) este păstrată; fenotipul reproductiv este variabil.
Variante și boli cardiovasculare Studii genome-wide association (GWAS) multi-locus au asociat anumite variante de CYP17A1 cu un risc crescut de boală coronariană, probabil prin reglarea tensiunii arteriale și a expresiei extra-glandulare a enzimei.
Inhibitori farmacologici Inhibarea CYP17A1 este o strategie terapeutică majoră în cancerul de prostată avansat, întrucât blochează sinteza androgenilor necesari proliferării celulelor tumorale.
Inhibitori steroidieni Abirateronum (aprobat de FDA în 2011, sub formă de acetat de abirateronă, denumire comercială Zytiga): inhibitor steroidian ireversibil, structural analog substratelor naturale; se coordinează cu fierul hemic prin atomul de azot al unui inel piridinic. Datorită inhibării simultane a sintezei cortizolului, necesită administrare concomitentă de prednison sau prednisolon. Δ4-Abirateronă (D4A): metabolitul activ al abirateronei, care, pe lângă inhibiția CYP17A1, mai inhibă 3β-HSD și 5α-reductaza și acționează ca antagonist competitiv al receptorului androgenic, cu potență similară enzalutamidei. Ketoconazol: antifungic azolic mai vechi, cu activitate inhibitoare slabă și nespecifică asupra CYP17A1; folosit istoric în cancerul de prostată refractar, astăzi rar din cauza selectivității reduse.
Inhibitori non-steroidieni (în dezvoltare) Orteronel (TAK-700) — proiectat pentru o selectivitate mai bună a inhibiției; Seviteronel (VT-464 / INO-464) — inhibitor preferențial al activității de 17,20-liază față de cea de hidroxilază, ceea ce permite păstrarea sintezei de cortizol și eliminarea necesarului de glucocorticoid adjuvant. Faze clinice avansate.
Rațiunea inhibitorilor selectivi Compușii non-steroidieni promit o selectivitate superioară pentru CYP17A1, cu mai puțină inhibiție colaterală a altor P450-uri steroidogene (11β-hidroxilază, 21-hidroxilază, aldosteron sintază), reducând astfel reacțiile adverse de tip hipertensiv și mineralocorticoid asociate cu abirateronum.
Direcții de cercetare studii cristalografice ale complexelor CYP17A1–inhibitor pentru elucidarea orientării ligandului în situsul activ; mecanismele transferului de electroni și interacțiunilor cu POR și citocromul b5; inhibitori selectivi de tip 17,20-liază pentru păstrarea homeostaziei cortizolului; reglarea dependentă de fosforilare a raportului dintre cele două activități enzimatice; expresia extra-glandulară a CYP17A1 și posibilul rol în boala cardiovasculară; terapii combinate cu antagoniștii receptorului androgenic și inhibitori de noua generație.
Note
Bibliografie CYP17A1 cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1 [Homo sapiens], Entrez Gene 1586, NCBI. CP17A_HUMAN — Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase, UniProtKB P05093. CYP17A1 — Cytochrome P450, family 17, subfamily A, polypeptide 1, OMIM 609300. Li Z, Bishop AC, Alyamani M, Garcia JA, Dreicer R, Bunch D, Liu J, Upadhyay SK, Auchus RJ, Sharifi N. „Conversion of abiraterone to D4A drives anti-tumour activity in prostate cancer”. Nature. 523 (7560): 347–351, iulie 2015. . PMC 4506215. PMID 26030522. Li Z, Alyamani M, Li J, Rogacki K, Abazeed M, Upadhyay SK, Balk SP, Taplin ME, Auchus RJ, Sharifi N. „Redirecting abiraterone metabolism to fine-tune prostate cancer anti-androgen therapy”. Nature. 533 (7604): 547–551, mai 2016. . PMC 5111629. PMID 27225130. Auchus RJ. „Steroid 17-hydroxylase and 17,20-lyase deficiencies, genetic and pharmacologic”. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 165 (Pt A): 71–78, 2017. . Miller WL, Auchus RJ. „The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders”. Endocrine Reviews. 32 (1): 81–151, 2011. . PMID 21051590.
Legături externe CYP17A1 — Entrez Gene CYP17A1 — UniProt P05093 CYP17A1 — OMIM CYP17A1 — Wikipedia în engleză
Vezi și Citocromul P450 Hormoni steroizi Steroidogeneză Hiperplazie adrenală congenitală Abirateronum Cancer de prostată Receptor androgenic
Categorie:Citocromi P450 Categorie:Enzime steroidogenice Categorie:Gene de pe cromozomul 10 Categorie:EC 1.14.14