Ioan Cantacuzino () și mama acestuia, Theodora, ar fi putut, pe deplin, să concureze cu Paleologii, care se aflau pe tron, în ceea ce privește originea nobilă și bogăția. În timpul războiului civil din anii 1321-1328, Cantacuzinii au întreținut, vreme îndelungată, din resursele lor armata lui Andronic cel Tânăr. Centrul domeniilor lor era puternica cetate din Tracia, Didymotika, în jurul căreia se aflau numeroasele castele și moșii ale acestei familii. Apărându-și interesele sale, Cantacuzino se sprijinea pe marii latifundiari și pe propria sa armată, cu o excepțională capacitate de luptă. Înzestrat din belșug cu darurile naturii și împodobit cu o minte profundă, acest om era iubit de întreaga oștire; încât nu se găsea nici un oștean, care n-ar fi preferat viața acestuia propriei sale vieți (cf lui Nichifor Gregoras)

Războiul civil La moartea lui Andronic al III-lea, la 15 iunie 1341, fiul său, Ioan al V-lea, avea 9 ani. Marele domestic Ioan Cantacuzino, care dirijase practic statul în timpul lui Andronic al III-lea, avea calitatea de prieten al defunctului, pretinzând regența. Curând însă se va forma contra lui o opoziție puternică, grupată în jurul împărătesei mame, Anna de Savoia și al patriarhului Ioan Kalekas. Cel mai periculos adversar al lui Ioan Cantacuzino era vechiul său partizan, ducele flotei Alexios Apokaukos, un om de proveniență joasă, care însă ajunsese la o poziție înaltă, datorită capacităților sale remarcabile și care se distinsese în timpul ultimului război civil în partida lui Andronic al III-lea adunând bogății și onoruri datorită lui Cantacuzino. Cândva, Alexios îi propusese lui Ioan să ridice o răscoală împotriva lui Andronic III, fusese refuzat și, de atunci, n-a mai avut niciodată încredere în Cantacuzino. Cearta a dus la izbucnirea unor intrigi la curte, în jurul tânărului basileu și al mamei sale se crease o atmosferă extrem de încordată și Cantacuzino se gîndea deja să renunțe la regență, mai ales că influența sa în Bizanț era și așa, însemnată. Între timp, Apokaukos a pregătit un adevărat puci. Într-o noapte, casele multor partizani de vază de ai lui Ioan Cantacuzino din capitală au fost jefuite de soldați și de grupuri de orășeni bine organizate, iar ei înșiși au fost uciși ori s-au pomenit în închisoare. Ioan a izbutit să fugă la Didymotika și, acolo, la 26 octombrie 1341, el a fost proclamat împărat de către marii latifundiari, care se adunaseră să-i ceară apărarea în fața lui Apokaukos. Contemporanii și Cantacuzino însuși afirmau că el și-a dat consimțământul fără nici o tragere de inimă, întrucât setea de putere îi era străină și, având, și așa, o putere uriașă, nu vedea nici un sens să-și ia asupra sa primejdioasa povară a cârmuirii Imperiului romeu. Printr-un atașament riguros principiului legitimității, el numea întâi pe împărăteasa Anna și pe împăratul legitim Ioan al V-lea, apoi numele său și cel al soției sale, Irena. El dorea să sublinieze că nu luptă contra familiei imperiale legitime, ci contra uzurpatorului Apokaukos, care lua amploare de dictator în Constantinopol. Apokaukos, care ajunsese personajul principal în guvernul Annei de Savoia, a organizat încoronarea nevârstnicului Ioan V (19 noiembrie 1341). Peste un timp oarecare, conflictul dintre cele două grupări de la curte s-a transformat într-un război, care, potrivit unei opinii răspândite printre istoricii de mai târziu, avea un accentuat caracter de clasă. De partea Paleologului erau funcționarii, nobilimea orășenească, cercurile comerciale și meșteșugărești; Cantacuzino era sprijinit de marii latifundiari. Deoarece însuși Ioan VI Cantacuzino era isihast, situația a fost agravată și de lupta care izbucnise din nou în sânul bisericii.

Isihasmul si starea socială, împarte lumea bizantină Isihaștii erau călugări care duceau o viață eremitică riguroasă. În secolul XIV isihasmul dobândea semnificația specială de curent ascetico-mistic. Originile îndepărtate ale curentului datează din secolul XI, în vremea ascetului Simeon Noul Teolog, cu care prezintă mari afinități de doctrină și practică; prin originile sale imediate, isihasmul bizantin i se datorează lui Grigore Sinaitul, care parcurgea provinciile bizantine în deceniul al treilea al secolului XIV. Doctrinele ascetice și mistice ale Sinaitului vor găsi un puternic ecou în mânăstirile bizantine; entuziasmul era viu mai ales la Athos: locul sfânt al ortodoxiei bizantine devenea centrul miscării isihastice. Isihaștii plasau idealul lor suprem în viziunea luminii divine. Pentru a ajunge aici, ei dispuneau de o metodă proprie. Într-o retragere solitară, isihastul trebuia să spună rugăciunea lui Iisus, ținându-și răsuflarea în timp ce o pronunța: treptat, un sentiment de fericire inefabilă îl învăluia, văzându-se înconjurat de raze de lumină divină supraterestră, lumină necreată, aceeași pe care martorii transfigurării lui Iisus o contemplaseră pe Muntele Thabor. Credința în eterna vizibilitate a luminii taborice isca contradicții, metoda practicată de isihaști provocând critici ironice. Campania împotriva isihaștilor era condusă de Varlaam, un călugăr venit din Calabria; acest spirit neliniștit venise la Constantinopol pentru a se măsura cu luminații științei bizantine, logica sa raționalistă impregnată de Aristotel nu găsise nici un ecou în rândul populației bizantine. Ardoarea polemică a calabrezului era îndreptată contra misticismului călugărilor athoniți, care-i apărea ca rezultatul celei mai grosolane superstiții. Dar el va avea de-a face cu un mare teolog, Grigore Palama, apărătorul misticii isihaste. Începea o controversă aprinsă: problema metodelor ascetice practicate de isihaști. Varlaam combătea vizibilitatea luminii de pe muntele Thabor: el spunea că ea nu putea avea existență eternă, ci doar temporală, ca orice altă creație a lui Dumnezeu. Dacă se admitea existența unei lumini eterne, ea nu putea fi decât Dumnezeirea însăși, singura eternă și imuabilă; dar este imposibil de a percepe această lumină, deoarece Dumnezeu este invizibil. Palama replica prin distincția între substanța divină transcedentală și energiile divine care operează în lume și se manifestă umanității, și care nu sunt creații, ci operațiuni eterne ale lui Dumnezeu. A suprima orice operațiune a substanței divine înseamnă a suprima orice relație între lumea imanentă și divinitatea transcedentală. Înțelepciunea, Dragostea, Grația lui Dumnezeu nu sunt altceva decât energii divine, lumina contemplată de apostoli pe Thabor și mereu vizibilă beneficiarilor iluminației mistice fiind li ea o energie divină. Atunci, când Varlaam trasa o linie de separație absolută între lumea eternității și cea a timpului, sistemul lui Palama afirma între Dumnezeu și om ceva intermediar emanat de la Dumnezeu și comunicat omului. Isihasmul nu reușea să se impună, chiar și în Bizanț, decât după o lungă luptă, căci se producea chiar în Biserica o vie rezistență la adresa acestei doctrine care, foarte veche în esență, părea o noutate. Dacă mișcarea isihastă avea în spatele ei adeziunea omogenă a zeloților, partida moderată a politicienilor îi era contrară. Grigore Palama reușea să facă recunoscută doctrina sa printr-un sinod ținut la Constantinopol la începutul anului 1341 și călugărul bizantin Grigore Akindynos, un adept al scholasticii occidentale, fusese puțin după aceea condamnat deoarece voise să atace isihasmul și să ia locul lui Varlaam, dar victoria isihaștilor nu era completă, Biserica ezitând să pronunțe o condamnare clară a adversarilor isihaști. Revirimentul politic din vara anului 1341 aducea o bulversare: prin originile sale occidentale, împărăteasa Anna era dușmana isihaștilor ca și patriarhul Ioan Kalekas. Puterea ecleziastică și cea civilă din Constantinopol se întorceau împotriva isihaștilor. Isihasmul era interzis în capitala bizantină. Grigore Palama era chiar aruncat în închisoare, ceea ce nu făcea decât să lege relația între isihaști și Ioan Cantacuzino. În lupta ce diviza imperiul în două tabere politice erau angrenați isihaștii pe de o parte și adversarii lor pe de altă parte. În religie, ca și în politică, imperiul era divizat în două clanuri inamice. Diviziunea socială era la fel de profundă, ceea ce făcea războiul civil și mai grav și mai distrugător. Criza economică crescândă alimenta antagonismele sociale. În măsura în care imperiul sărăcea și decădea, mizeria maselor se agrava la sate și la orașe. Aici, bogăția era concentrată în mâinile minorității aristocratice, împotriva cărora era îndreptată ura maselor sărăcite. În țară, care era înconjurată de dușmani din toate părțile, a început un război civil-cel mai greu și mai pustiitor din întreaga ei istorie. Pericolele externe nu se vor lăsa așteptate: turcii vor jefui coasta tracă, sârbii vor avansa din nou până la Thessalonic, iar bulgarii vor amenința cu intrarea în război. Cantacuzino se îndrepta contra inamicilor imperiului cu trupele sale, recrutate de el și reușea să restabilească pacea. Ocazia îi consolida poziția imperiului în Grecia. (Seniorii feudali din Achaia cor trimite o ambasadă marelui domestic pentru a-i anunța că erau dispuși să recunoască suzeranitatea bizantină; țara era în plină fermentație și baronilor francezi le convenea mai mult să se supună împăratului bizantin decât reprezentanților familiei de bancheri florentini Acciajuoli, care guvernau principatul în numele împărătesei titulare, Catherine).

În urma unor pogromuri la Constantinopol, palatele cantacuziniștilor, care avuseseră de suferit cu puțin timp înainte, au fost arse. Marele domestic era declarat dușman al patriei, i se distrugea casa și i se luau bunurile. Patriarhul Ioan Kalekas prelua regența; Alexios Apokaukos, promovat megaduce, devenea guvernatorul capitalei și al orașelor și insulelor vecine, toți complicii săi fiind răsplătiți cu funcții și demnități. Spre primăvara anului 1342, nobilimea latifundiară a fost alungată din alte două mari orașe ale Imperiului-Thessalonic și Adrianopol. S-a cristalizat o alianță, pronunțat antifeudală a orașelor și a țărănimii cu puterea imperială legitimă, pe care o reprezenta guvernul Annei de Savoia. Cu timpul, manifestările populare au început să se desfășoare adesea sub lozinca masacrări tuturor bogătașilor. În țară a început anarhia revoluționară. Însuși Ioan VI, spre amurgul vieții, scria, în Istoria sa: Mulți voiau să folosească această mișcare a poporului în interesele lor personale. Iar mulți dintre cei care dăduseră bani cu împrumut erau învinuiți de către datornici de cantacuzism...Rândurile celor răsculați erau alcătuite din săraci și tâlhari. Îmboldiți de sărăcie, ei erau gata de orice și împingeau spre acesta și poporul, arătându-și cu fățărnicie simpatia lor față de Paleolog și numindu-se pe sine cele mai credincioase slugi ale acestuia. Parcă o boală pernicioasă, cumplită, cuprinsese întreg Imperiul... Cei care îl urau pe Cantacuzino și îl împroșcau cu acuzații și blesteme erau socotiți cetățeni loiali. Toate vorbele înțelepte și măsurate dădeau îndată de bănuit.